بدخیمی‌های اولیه معده

نویسندگان: مایکل ای. اگر، ناروهیکو ایکوما، و برایان دی. بدگول

مقدمه

سرطان معده یک بدخیمی شایع در اندام‌های جامد و یکی از علل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است. درمان سرطان معده به سرعت در حال تکامل است، زیرا پیشرفت‌هایی در رویکردهای جراحی و رژیم‌های شیمی‌درمانی-پرتودرمانی ایجاد می‌شود. سرطان معده بدخیمی است که واقعاً نیاز به همکاری چند رشته‌ای بین متخصصان پزشکی، پرتودرمانی و انکولوژی جراحی دارد. خدمات جانبی مانند ارزیابی و پشتیبانی تغذیه‌ای و پشتیبانی آندوسکوپی نیز اجزای حیاتی برای دستیابی به نتایج موفقیت‌آمیز برای مراکز درمان سرطان معده هستند. زمان‌بندی و تعامل بین شیمی‌درمانی سیستمیک، برداشتن تومور با عمل جراحی و پرتودرمانی، زمینه‌های مطالعاتی فشرده‌ای هستند که برای بهبود نتایج بقا انجام می‌شوند. درمان بیماری‌های پیشرفته و لاعلاج، وضعیتی است که نیاز به بررسی دقیق نیازها و اهداف بیمار دارد. این فصل این مباحث را پوشش می‌دهد، عمدتاً در مواردی که مربوط به آدنوکارسینوم معده هستند. به طور خلاصه به درمان سایر بدخیمی‌های معده، از جمله لنفوم معده و تومورهای نورواندوکرین معده (NETs) اشاره خواهد شد. تومورهای استرومایی دستگاه گوارش (GISTs) در فصل 5 مورد بحث قرار خواهند گرفت.

اپیدمیولوژی، عوامل خطر و ژنتیک

اپیدمیولوژی

میزان بروز و بار سلامت عمومی آدنوکارسینوم معده در سراسر جهان بسیار متفاوت است. میزان بروز آن در ایالات متحده در طول قرن گذشته به طور پیوسته کاهش یافته است. در حالی که این بیماری در نیمه اول قرن بیستم یکی از علل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان بود و در دهه 1930 مسئول 20 تا 30 درصد از کل مرگ و میرهای ناشی از سرطان در ایالات متحده بود، در حال حاضر تنها حدود 2 درصد از مرگ و میرهای ناشی از سرطان را تشکیل می‌دهد.

تقریباً 26000 مورد جدید آدنوکارسینوم معده و نزدیک به 11000 مرگ و میر در ایالات متحده در سال 2016 پیش‌بینی می‌شود. در مقایسه، در سطح جهانی، آدنوکارسینوم معده همچنان یک بار سلامت عمومی قابل توجه است. این بیماری پنجمین بدخیمی شایع در سراسر جهان و سومین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان است. میزان بروز آن در کشورهای در حال توسعه در مقایسه با کشورهای توسعه یافته بیشتر است. با این حال، مشابه ایالات متحده، میزان بروز در سطح جهانی در چند دهه گذشته کاهش یافته است. بالاترین میزان بروز در ژاپن و آسیای شرقی و پس از آن در آمریکای جنوبی است.

میزان بروز و مرگ و میر بر اساس نژاد، جنسیت و قومیت در ایالات متحده متفاوت است. میزان بروز در سیاه‌پوستان غیر اسپانیایی و ساکنان آسیایی/جزایر اقیانوس آرام تقریباً دو برابر بیشتر از سفیدپوستان غیر اسپانیایی است. میزان مرگ و میر نیز به طور مشابه تقریباً دو برابر بیشتر در سیاه‌پوستان غیر اسپانیایی و ساکنان آسیایی/جزایر اقیانوس آرام در مقایسه با سفیدپوستان غیر اسپانیایی است. در تمام نژادها و قومیت‌ها، میزان بروز و مرگ و میر در مردان تقریباً دو برابر زنان است.

عوامل خطر

یک تعامل پیچیده بین محیط و قومیت وجود دارد که به تفاوت در میزان بروز سرطان معده کمک می‌کند. از نظر جغرافیایی، بالاترین میزان سرطان معده در ژاپن و سایر کشورهای آسیای شرقی، از جمله چین و کره مشاهده می‌شود. مطالعاتی که الگوهای سرطان معده را در گروه‌های مهاجر قومی بررسی می‌کنند، نشان می‌دهد که هم عوامل محیطی و هم عوامل قومی در این امر دخیل هستند. مهاجران نسل اول از کشورهای با شیوع بالا به کشورهای با شیوع پایین، همان خطر ابتلا به سرطان معده را در کشور خود دارند. نسل‌های بعدی، میزان خطر محیط جدید خود را به دست می‌آورند، که نشان می‌دهد این خطر ممکن است کاملاً تحت تأثیر قومیت نباشد، بلکه تحت تأثیر محیط نیز باشد.

گاستریت آتروفیک، متاپلازی روده‌ای، دیسپلازی و عفونت با هلیکوباکتر پیلوری به عنوان مراحل مهمی در پاتوژنز سرطان معده شناسایی شده‌اند. هلیکوباکتر پیلوری نقش مهمی در ایجاد سرطان معده دارد. هلیکوباکتر پیلوری در بیماران مبتلا به سرطان دیستال (غیرکاردیا) شایع است، اما در بیماران مبتلا به سرطان پروگزیمال شایع نیست. کاهش میزان ابتلا به عفونت هلیکوباکتر پیلوری و سرطان‌های معده غیرکاردیا در کشورهای توسعه‌یافته با افزایش میزان ابتلا به تومورهای کاردیا و GEJ همزمان است. عفونت هلیکوباکتر پیلوری در جمعیت کشورهای در حال توسعه بیشتر از کشورهای صنعتی است. عفونت هلیکوباکتر پیلوری به طور نامتناسبی با سرطان معده از نوع روده‌ای مرتبط است، که در آن میزان بروز عفونت هلیکوباکتر پیلوری تقریباً 90٪ است، در مقایسه با 32٪ در نوع منتشر. خطر آدنوکارسینوم در بیمارانی که شواهدی از آنتی‌بادی‌های هلیکوباکتر پیلوری دارند و در بیمارانی که عفونت طولانی مدت (بیش از 10 سال) دارند، افزایش می‌یابد.

اعتقاد بر این است که رژیم غذایی نقش عمده‌ای در پاتوژنز آدنوکارسینوم معده دارد و احتمالاً عامل مهمی در تفاوت‌های جغرافیایی در بروز سرطان معده است. رژیم‌های غذایی سرشار از نمک، غذاهای دودی یا بد نگهداری شده، نیترات‌ها، نیتریت‌ها و آمین‌های ثانویه با افزایش سرطان معده مرتبط هستند. قرار گرفتن طولانی مدت در معرض این نوع رژیم غذایی منجر به تغییراتی در محیط معده با تولید ترکیبات سرطان‌زای N-نیتروزو می‌شود. رژیم‌های غذایی سرشار از سبزیجات خام، میوه‌های تازه، ویتامین C، ویتامین A، کلسیم و آنتی‌اکسیدان‌ها با کاهش خطر ابتلا به سرطان معده مرتبط هستند.

عوامل سبک زندگی با افزایش خطر ابتلا به سرطان معده در ایالات متحده مرتبط هستند. افزایش خطر مرتبط با شغل ممکن است برای کارگران فلز، معدنچیان و کارگران لاستیک و همچنین برای کارگرانی که در معرض گرد و غبار چوب یا آزبست قرار دارند، وجود داشته باشد. چاقی با سرطان‌های پروگزیمال معده مرتبط است. افراد سیگاری دو تا سه برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به سرطان پروگزیمال معده هستند. مصرف الکل با ایجاد سرطان معده همبستگی نداشته است.

برخلاف آدنوکارسینوم کولورکتال، پولیپ‌ها به ندرت ضایعات پیش‌ساز آدنوکارسینوم معده هستند. پولیپ‌های هایپرپلاستیک شایع‌ترین نوع پولیپ‌های یافت شده در معده هستند. به طور کلی، در صورت عدم وجود دیسپلازی، آنها با افزایش خطر بدخیمی همراه نیستند. با این حال، دیسپلازی می‌تواند در برخی از پولیپ‌های هایپرپلاستیک وجود داشته باشد. این ضایعات خطر ابتلا به بدخیمی بعدی را افزایش می‌دهند. عوامل خطر برای بدخیمی در پولیپ‌های هایپرپلاستیک شامل اندازه > 1 سانتی‌متر و شکل پایه‌دار است. آدنوم‌های پرزدار، اگرچه نادر هستند، اما با افزایش خطر سرطان تهاجمی، چه در خود پولیپ و چه در جاهای دیگر معده، مرتبط هستند.

گاستریت آتروفیک مزمن و متاپلازی روده‌ای، ضایعات پیش‌ساز شناخته‌شده‌ای برای آدنوکارسینوم معده هستند و همچنین نشانگرهای افزایش خطر به طور کلی می‌باشند. هلیکوباکتر پیلوری مهم‌ترین عامل خطر برای این ضایعات پیش‌ساز است و ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری در صورت کشف این ضایعات توصیه می‌شود. نقش کاهش اسید توسط مسدود کردن H2 یا با مهارکننده‌های پمپ پروتون برای کاهش خطر بدخیمی تهاجمی در صورت یافتن این ضایعات پیش‌ساز، مشخص نیست. کم‌خونی خطرناک یک عامل خطر برای انواع مختلف سرطان معده است.

وجود کم‌خونی خطرناک در جمعیت مسن ایالات متحده با افزایش ۲ برابری خطر ابتلا به آدنوکارسینوم معده غیرکاردیا و افزایش ۱۱ برابری خطر ابتلا به کارسینوئید معده همراه بود. به نظر می‌رسد عمل جراحی برای زخم‌های خوش‌خیم پپتیک نیز با افزایش خطر ابتلا به سرطان معده مرتبط باشد. آدنوکارسینوم در بقایای معده ممکن است چند دهه پس از عمل جراحی زخم معده شاخص ظاهر شود و به نظر می‌رسد که با گذشت زمان افزایش می‌یابد. در نهایت، زخم‌های مزمن و بهبود نیافته معده باید به دقت از طریق آندوسکوپی با بیوپسی‌های متعدد ارزیابی شوند تا مشخص شود که آیا یک جزء بدخیم تهاجمی زمینه‌ای وجود دارد یا خیر. عفونت ویروس اپشتین بار با نوع خاصی از آدنوکارسینوم معده مرتبط است، نوعی که در مقایسه با آسیایی‌ها در اسپانیایی‌تبارها و سفیدپوستان غیر اسپانیایی‌تبار شایع‌تر است، بیشتر در کاردیا و بدن و اغلب از نوع منتشر. همه این عوامل خطر، افزایش حاشیه‌ای کمی در خطر ابتلا به سرطان معده در طول عمر ایجاد می‌کنند. حتی در صورت وجود این عوامل خطر، خطر مطلق در طول عمر ممکن است هنوز کم باشد.

ژنتیک

بیشتر سرطان‌های معده به صورت پراکنده رخ می‌دهند، با این حال، 1 تا 3 درصد از آنها یک جزء خانوادگی ارثی دارند. بیمارانی که جهش‌های ژرم‌لاین در p53 (سندرم لی-فرومنی) و BRCA2 دارند، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان معده هستند و باید تحت نظارت دقیق آندوسکوپی قرار گیرند. سرطان معده همچنین می‌تواند به عنوان بخشی از سندرم سرطان روده بزرگ غیرپولیپی ارثی و همچنین بخشی از سندرم‌های پولیپوز دستگاه گوارش، از جمله پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی، پولیپوز آدنوماتوز مرتبط با MUTYH، سندرم پولیپوز نوجوانان، سندرم تومور هامارتوم مرتبط با PTEN (سندرم کاودن) و سندرم پوتز-جگرز ایجاد شود.

جهش‌های رده زایا در ژن CDH1 که پروتئین چسبندگی سلولی E-cadherin را کد می‌کند، منجر به استعداد اتوزومال غالب به سرطان معده می‌شود که به عنوان سرطان معده منتشر ارثی شناخته می‌شود.

خطر تجمعی سرطان معده تهاجمی در بیماران مبتلا به جهش CDH1 در مردان 70٪ و در زنان 56٪ است. نظارت آندوسکوپیک یک استراتژی قابل اعتماد برای جلوگیری از بدخیمی تهاجمی در این بیماران نیست. ضایعات از نوع منتشر هستند و شناسایی آنها از طریق آندوسکوپی دشوار است.

گاسترکتومی پیشگیرانه به ناقلین این جهش پیشنهاد می‌شود. زمان عمل جراحی به وضعیت پزشکی و اجتماعی بیمار بستگی دارد. به طور کلی، عمل جراحی زمانی انجام می‌شود که بیمار جوان (در دهه 20 زندگی) باشد، یا حداکثر 10 سال قبل از اولین سن تشخیص سرطان معده در خانواده‌اش باشد. تقریباً همه ناقلین این جهش، کانون‌های متعددی از آدنوکارسینوم داخل مخاطی در نمونه برداشته شده دارند.

پاتولوژی

اکثریت قریب به اتفاق سرطان‌های معده، آدنوکارسینوم‌هایی هستند که تقریباً منحصراً از سلول‌های تولیدکننده مخاط به جای سلول‌های تولیدکننده اسید مخاط معده ایجاد می‌شوند. انواع باقی مانده سرطان معده شامل لنفوم، کارسینوئید، لیومیوسارکوم، GISTها و کارسینوم سلول آدنواسکواموس و سنگفرشی است. تومورهای معده بر اساس محل قرارگیری آنها در قسمت پروگزیمال (کاردیا) و دیستال (غیرکاردیا) معده طبقه‌بندی می‌شوند. تومورهای پروگزیمال در قسمت کاردیا در آخرین نسخه راهنمای مرحله‌بندی AJCC به عنوان تومورهای مری مرحله‌بندی می‌شوند. اگرچه میزان بروز سرطان معده در قسمت دیستال در ایالات متحده رو به کاهش است، اما میزان بروز تومورهای پروگزیمال معده همچنان در حال افزایش است. سرطان‌های ناحیه کاردیای معده در حال حاضر تقریباً 50٪ از کل موارد آدنوکارسینوم معده را تشکیل می‌دهند.

تومورهای کاردیای معده در مردان پنج برابر زنان شایع‌تر است، در حالی که تومورهای غیر کاردیای معده در مردان دو برابر زنان شایع‌تر است. نه درصد از بیماران توموری دارند که کل معده را درگیر می‌کند؛ این تومور به عنوان لینیتیس پلاستیکا یا معده «بطری چرمی» شناخته می‌شود و پیش‌آگهی این بیماران ناامیدکننده است. به طور کلی، تومورهای معده در منحنی کوچک معده شایع‌تر از منحنی بزرگ هستند. در ایالات متحده، میزان بروز ضایعات همزمان معده ۲.۲٪ است، در حالی که میزان بروز آن در بیماران ژاپنی مبتلا به کم‌خونی خطرناک تا ۱۰٪ است.

رایج‌ترین طرح طبقه‌بندی، یک سیستم دو دسته‌ای به نام طبقه‌بندی لورن است. طبق طبقه‌بندی لورن، دو نوع بافت‌شناسی آدنوکارسینوم معده وجود دارد: روده‌ای و منتشر. نوع روده‌ای در مناطق جغرافیایی یافت می‌شود که شیوع بالای سرطان معده وجود دارد و از نظر پاتولوژیکی با تمایل سلول‌های بدخیم به تشکیل غدد مشخص می‌شود. این تومورها معمولاً تمایز خوب تا متوسطی دارند و با متاپلازی یا گاستریت مزمن مرتبط هستند. آنها بیشتر در مردان و بیماران مسن‌تر رخ می‌دهند. این تومورها تمایل دارند از طریق مجاری لنفاوی و از طریق خون به اندام‌های دور، اغلب کبد، گسترش یابند. نوع منتشر معمولاً فاقد تشکیل غده سازمان‌یافته است، معمولاً تمایز کمی دارد و سلول‌های حلقه‌ای زیادی دارد. اگر بیش از 50٪ تومور حاوی موسین داخل سیتوپلاسمی باشد، به عنوان نوع حلقه‌ای مشخص می‌شود. تومورهای نوع منتشر در بیماران جوان‌تر بدون سابقه گاستریت شایع‌تر هستند و به صورت ترانس مورال و از طریق تهاجم لنفاوی گسترش می‌یابند. به نظر می‌رسد تومورهای نوع منتشر با چاقی مرتبط هستند.

اگرچه میزان بروز این تومورها از کشوری به کشور دیگر کمی متفاوت است، اما به نظر می‌رسد میزان کلی آنها در سراسر جهان در حال افزایش است. طبقه‌بندی لورن محدودیت‌های خود را دارد، از جمله دشواری در ارزیابی طبقه‌بندی در بیوپسی‌های آندوسکوپی محدود و عدم توانایی در طبقه‌بندی بیمارانی که پاسخ قابل توجهی به درمان قبل از عمل داشته‌اند. یک طرح طبقه‌بندی جایگزین توسط سازمان بهداشت جهانی استفاده می‌شود که آدنوکارسینوم‌های معده را بر اساس ظاهر بافت‌شناسی آنها طبقه‌بندی می‌کند که شامل انواع سلول‌های لوله‌ای، موسینی، پاپیلاری و حلقه‌ای است.

تظاهرات بالینی

آدنوکارسینوم معده در شروع، موذیانه است و علائم ظاهری بیماری اولیه را ندارد. بیماران و پزشکان اغلب ناراحتی مبهم اپی‌گاستر را که در نگاه به گذشته، ماه‌ها قبل از تشخیص وجود داشته است، نادیده می‌گیرند. شایع‌ترین علائم ظاهری، کاهش وزن، درد، استفراغ و بی‌اشتهایی است. اختلال بلع بیشتر با تومورهای کاردیا یا محل اتصال معده به مری (GEJ) مرتبط است. تومورهای آنتروم ممکن است علائم انسداد خروجی معده را ایجاد کنند؛ این نشانه شومی از بیماری پیشرفته است. اگرچه نادر است، تومورهای بزرگی که مستقیماً به روده بزرگ عرضی حمله می‌کنند، ممکن است با انسداد روده بزرگ بروز کنند. معاینه فیزیکی در حداکثر 30٪ از بیماران، توده قابل لمس را نشان می‌دهد. کم‌خونی مزمن نیز یک یافته رایج است که ارزیابی آندوسکوپی را ضروری می‌کند که سرطان معده پنهان را آشکار می‌کند.

تقریباً 40٪ از بیماران در پایگاه داده ملی سرطان مبتلا به آدنوکارسینوم معده در زمان مراجعه، بیماری متاستاتیک مرحله IV دارند. مرحله مراجعه ممکن است با نژاد و قومیت متفاوت باشد. یافته‌های معاینه فیزیکی که نشان‌دهنده بیماری متاستاتیک هستند شامل یک غده لنفاوی بالای ترقوه قابل لمس (گره ویرچو)، یک توده قابل لمس در معاینه رکتوم (قفسه بلومر)، یک توده اطراف ناف قابل لمس (گره خواهر مری جوزف) یا وجود آسیت یا زردی است. سرطان معده از نوع روده‌ای معمولاً به کبد متاستاز می‌دهد، در حالی که متاستازهای صفاقی شایع‌ترین محل متاستاز برای نوع منتشر هستند.

ارزیابی

شبکه جامع ملی سرطان (NCCN) دستورالعمل‌های اجماعی را برای ارزیابی بالینی و مرحله‌بندی بیماران مشکوک به آدنوکارسینوم معده تدوین کرده است. ارزیابی اولیه توصیه شده شامل شرح حال کامل و معاینه فیزیکی و مطالعات آزمایشگاهی است. علاوه بر مطالعات آزمایشگاهی معمول مانند شمارش کامل خون و پانل‌های شیمی، ممکن است سطح آنتی‌ژن جنینی کارسینوما (CEA) در زمان تشخیص اندازه‌گیری شود. CEA ممکن است فقط در تقریباً 30٪ از بیماران مبتلا به سرطان معده بالا باشد، اما وقتی بالا می‌رود، نشانگر مفیدی برای پیگیری پاسخ به درمان و نظارت بر عود بیماری است. آزمایش‌های تغذیه‌ای می‌توانند برای شناسایی سوءتغذیه و راهنمایی در تصمیم‌گیری در مورد زمان عمل مفید باشند.

اسکن توموگرافی کامپیوتری (CT) قفسه سینه، شکم و لگن در مراحل اولیه مرحله‌بندی کلی بیماران مبتلا به سرطان معده تازه تشخیص داده شده انجام می‌شود. این امر امکان شناسایی زودهنگام متاستازهای اندام‌های جامد، آسیت بدخیم یا احتمالاً متاستازهای بزرگ صفاقی را فراهم می‌کند.

محدودیت‌های اصلی سی‌تی‌اسکن به عنوان یک ابزار مرحله‌بندی، ارزیابی تومورهای معده در مراحل اولیه و متاستازهای کوچک (کمتر از ۵ میلی‌متر) در سطوح صفاقی یا در کبد است.

استفاده از توموگرافی گسیل پوزیترون فلورودئوکسی گلوکز (2-دئوکسی-2-[18F]فلورو-D-گلوکز) (FDG-PET) ممکن است تشخیص متاستازهای مخفی در غیر این صورت را در بیماران مبتلا به بیماری موضعی پیشرفته (T3، T4 یا غدد لنفاوی مثبت) بهبود بخشد و می‌تواند به عنوان بخشی از بررسی مرحله‌بندی در نظر گرفته شود. ارزیابی آندوسکوپی برای مرحله‌بندی سرطان معده ضروری است. آندوسکوپی مری-معدی-دوازدهه امکان تعیین محل آناتومیک مستقیم تومور و نمونه‌برداری از بافت برای اهداف تشخیصی را فراهم می‌کند. سونوگرافی آندوسکوپی (EUS) ابزاری مفید برای پیش‌بینی طبقه‌بندی T تومور و شناسایی غدد لنفاوی اطراف معده است که مشکوک به متاستاز هستند. یکی از مزایای اضافی EUS، توانایی انجام بیوپسی آسپیراسیون با سوزن ظریف از غدد لنفاوی مشکوک برای تأیید بیماری مثبت غدد لنفاوی است. افزودن EUS به تصویربرداری سی‌تی‌اسکن مقطعی، دقت طبقه‌بندی T و N را بهبود می‌بخشد.

لاپاراسکوپی مرحله‌بندی همچنین بخش مهمی از ارزیابی اولیه و مرحله‌بندی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده تازه تشخیص داده شده است. این روش کم‌تهاجمی دو هدف را دنبال می‌کند: (1) شناسایی متاستازهای صفاقی کوچک (کمتر از 5 میلی‌متر) که اغلب توسط تصویربرداری سی‌تی‌اسکن از دست می‌روند، و (2) تهیه شستشوی صفاقی برای سیتولوژی جهت شناسایی بیماری متاستاتیک صفاقی میکروسکوپی. ترجیح ما این است که این روش را به صورت جداگانه و به عنوان بخشی از بررسی‌های اولیه مرحله‌بندی بیمار، به جای بلافاصله قبل از برداشتن قطعی برنامه‌ریزی شده، انجام دهیم. هدف، شناسایی بیماری متاستاتیک صفاقی است، بنابراین بیوپسی غدد لنفاوی به طور معمول انجام نمی‌شود. طبق تجربه ما در MD Anderson، لاپاراسکوپی روتین انجام شده در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا مری، متاستازهای صفاقی ماکروسکوپی مخفی رادیوگرافی را در ۲۱٪ از بیماران، سیتولوژی مثبت در نمونه‌های لاواژ را در ۱۳٪ دیگر از بیماران و یافته‌های بالینی مرتبط غیرمنتظره (مانند متاستازهای کبدی یا سیروز) را در ۶٪ دیگر از بیماران شناسایی کرد.

بازده کل لاپاراسکوپی تشخیصی در این بیماران ۳۶٪ بود. بیمارانی که یافته‌های سیتولوژی صفاقی مثبت میکروسکوپی دارند، پیش‌آگهی مشابه بیماران مبتلا به بیماری احشایی یا صفاقی ماکروسکوپی دارند. لاپاراسکوپی تشخیصی مکرر قبل از برداشتن برنامه‌ریزی شده در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته موضعی پس از درمان نئوادجوانت نیز می‌تواند در نظر گرفته شود و ممکن است بیماری متاستاتیک مخفی رادیوگرافی را در اقلیتی از بیماران شناسایی کند.

مرحله‌بندی

دستورالعمل‌های مرحله‌بندی کمیته مشترک سرطان آمریکا (AJCC)، بر اساس طبقه‌بندی تومور (T)، غدد لنفاوی (N) و متاستاز (M)، رایج‌ترین سیستم مورد استفاده برای مرحله‌بندی آدنوکارسینوم معده است. طبقه‌بندی ژاپنی از نظر تاریخی به میزان تشریح غدد لنفاوی با طبقه‌بندی D اشاره دارد. طبقه‌بندی ژاپنی با سیستم AJCC TNM هماهنگ است و جزئیات بیشتری در مورد ظاهر ماکروسکوپی ضایعات قبل از عمل و تعیین محل‌های غدد لنفاوی درگیر ارائه می‌دهد.

سیستم مرحله‌بندی کمیته مشترک سرطان آمریکا

نسخه هشتم راهنمای مرحله‌بندی AJCC که در سال ۲۰۱۶ منتشر شد، بیشتر به‌روزرسانی‌های مهم انجام شده در نسخه هفتم در سال ۲۰۱۰ را حفظ کرد. نسخه هشتم تمایز بین آدنوکارسینوم معده و مری GEJ را به‌روزرسانی کرد. تومورهایی در GEJ که مرکز تومور بیش از ۲ سانتی‌متر در معده پروگزیمال قرار دارد، به عنوان سرطان معده مرحله‌بندی می‌شوند. آن‌هایی که مرکز ضایعه کمتر از ۲ سانتی‌متر در قسمت پروگزیمال معده دارند، به عنوان سرطان مری مرحله‌بندی می‌شوند. مرحله‌بندی تومورهای مری در فصل ۸ مورد بحث قرار خواهد گرفت. سیستم مرحله‌بندی بر اساس طبقه‌بندی کلاسیک تومور (T)، غده (N) و متاستاز (M) است. نسخه هشتم به‌روزرسانی‌شده، گروه‌بندی‌های مرحله‌ای بالینی، پاتولوژیک و پس از درمان نئوادجوانت را تعریف می‌کند. این سیستم برای طبقه‌بندی بیماران بر اساس بقای کلی آنها طراحی شده است. مراحل برای شناسایی تفاوت‌های بقا گروه‌بندی می‌شوند، بنابراین ترکیبی از طبقه‌بندی‌های T و N در هر مرحله وجود دارد (جدول ۹.۱). هنگام مقایسه مطالعات از دوره‌های زمانی مختلف، باید به تغییرات در تعاریف مرحله‌بندی توجه شود. طبقه‌بندی T در مورد عمق تهاجم با سایر بدخیمی‌های دستگاه گوارش مانند مری و روده کوچک و بزرگ همسو بود. اصلاحات مرحله T در ویرایش هفتم نسبت به ویرایش‌های قبلی شامل موارد زیر است: تومور به بافت زیر سروزی (قبلاً T2b، در حال حاضر T3)، سروزی (قبلاً T3، در حال حاضر T4a) و ساختارهای مجاور (قبلاً T4، در حال حاضر T4b) نفوذ می‌کند. این اصلاحات در ویرایش هشتم نیز حفظ شده‌اند.

جدول9.1 طبقه‌بندی TNM سرطان معده

طبقه‌بندی گره‌ها در ویرایش هشتم همانند ویرایش هفتم است. ارزیابی گره‌های لنفاوی و میزان برداشتن گره‌های لنفاوی همیشه از مسائل بحث‌برانگیز در سرطان معده بوده است. دستورالعمل‌های مرحله‌بندی AJCC هیچ توصیه‌ای در مورد میزان تشریح گره‌های لنفاوی مورد نیاز برای مرحله‌بندی دقیق ارائه نمی‌دهند، و فقط پیشنهاد می‌کنند که حداقل ۱۶ گره لنفاوی منطقه‌ای برداشته شده و از نظر پاتولوژیک ارزیابی شوند. می‌توان بر اساس تعداد واقعی گره‌های لنفاوی ارزیابی‌شده به صورت میکروسکوپی، یک عنوان pN0 تعیین کرد.

وجود بیماری متاستاتیک به سادگی M1 بدون طبقه‌بندی فرعی تعیین می‌شود. متاستازها به گروه‌های گره‌های لنفاوی غیرمنطقه‌ای، از جمله گروه‌های رتروپانکراتیک، پاراآئورت، پورتال، رتروپریتونئال یا مزانتریک، بیماری M1 در نظر گرفته می‌شوند. سیتولوژی صفاقی مثبت میکروسکوپی، علاوه بر بیماری صفاقی ماکروسکوپی، بیماری M1 در نظر گرفته می‌شود.

طبقه‌بندی ژاپنی از سال ۱۹۶۲ که اولین نسخه از طبقه‌بندی ژاپنی سرطان معده منتشر شد، اصلاحات مکرری تا نسخه چهاردهم فعلی اعمال شده است. طبقه‌بندی ژاپنی نه تنها مرحله‌بندی پاتولوژیک را تعریف می‌کند، بلکه تمام جنبه‌های مرحله‌بندی قبل از عمل، یافته‌های حین عمل، نحوه برخورد با نمونه‌های برداشته شده، قوانین تأثیر درمان بر آسیب‌شناسی و طبقه‌بندی‌های بافت‌شناسی دقیق را نیز شرح می‌دهد. همچنین مجموعه‌ای از دستورالعمل‌های درمانی ژاپنی سرطان معده وجود دارد که خلاصه‌ای از اجماع فعلی در مورد استراتژی‌های درمانی خاص هر مرحله را ارائه می‌دهد. در حال حاضر، این دستورالعمل‌ها در ویرایش چهارم خود قرار دارند. بزرگترین مزیت طبقه‌بندی دقیق ژاپنی، استانداردسازی توصیف وضعیت خاص تومور است که قالب استانداردی را ایجاد می‌کند که توسط جراحان ژاپنی در هر مورد استفاده می‌شود. معایب آن شامل پیچیدگی آن است که پذیرش گسترده‌تر آن را محدود می‌کند و به‌روزرسانی‌های مکرر که مقایسه نتایج با منابع تاریخی را دشوار می‌کند.

تلاش‌هایی برای مطابقت با سیستم مرحله‌بندی AJCC انجام شده است. مرحله‌بندی و گروه‌بندی پاتولوژیک اکنون اساساً با AJCC در نسخه فعلی یکسان است. مرحله N قبلاً بر اساس محل غدد لنفاوی درگیر (ایستگاه‌ها) تعریف می‌شد، اما اکنون بر اساس تعداد غدد لنفاوی درگیر مطابق با کنوانسیون AJCC تعریف می‌شود. با این حال، تومورهای GEJ در طبقه‌بندی ژاپنی به عنوان سرطان مری مرحله‌بندی نمی‌شوند، بنابراین تومورهای Siewert نوع 3 در طبقه‌بندی ژاپنی به عنوان سرطان معده طبقه‌بندی می‌شوند. علاقه فعلی در ژاپن ایجاد یک طبقه‌بندی جدید برای تومورهای Siewert نوع 2 است و یک مطالعه آینده‌نگر برای تعریف رویکرد جراحی بهینه (توراکوتومی راست در مقابل رویکرد ترانس هیاتال و بررسی میزان تشریح غدد لنفاوی) برای این تومورها در ژاپن در حال انجام است.

درمان جراحی

برداشتن تومور از طریق جراحی تنها پتانسیل قابل توجه برای درمان سرطان معده را ارائه می‌دهد. مرحله‌بندی قبل از عمل باید میزان بیماری را نشان دهد، پیش‌آگهی بیمار را تعریف کند و امکان برنامه‌ریزی درمان را فراهم کند. سپس نوع جراحی به عمق تومور، الگوی رشد و محل تومور بستگی دارد. سرطان معده اولیه که محدود به مخاط است را می‌توان با برداشتن مخاط آندوسکوپی (EMR) به صورت آندوسکوپی درمان کرد. سایر برداشتن‌های جراحی بر اساس محل تومور و متاستازهای احتمالی غدد لنفاوی، با هدف حاشیه‌های جراحی منفی میکروسکوپی و پاکسازی گروه‌های غدد لنفاوی در معرض خطر انجام می‌شوند.

 برداشتن مخاط با آندوسکوپی

آدنوکارسینوم معده محدود به مخاط (ضایعات T1a) میزان بسیار کمی متاستاز به غدد لنفاوی، در حدود 0٪ تا 5٪، دارد. به این ترتیب، اگر برداشتن کامل این ضایعات احتمالاً از طریق رویکرد آندوسکوپی انجام شود، کنترل قابل قبول بیماری موضعی-منطقه‌ای با حداقل بیماری‌های همراه حاصل می‌شود. EMR دارای اندیکاسیون‌های بسیار مشخصی است که توسط انجمن آندوسکوپی گوارش ژاپن و انجمن سرطان معده ژاپن پیشنهاد شده است. اندیکاسیون “مطلق” برای EMR، توموری با تمایز خوب و قطر کمتر از 2 سانتی‌متر است که به مخاط بدون زخم محدود شده است (ضایعه T1a). اندیکاسیون‌های گسترده شامل ضایعات غیرزخمی و تمایز یافته با قطر بزرگتر از 2 سانتی‌متر؛ ضایعات زخمی و تمایز یافته با قطر کمتر از 2 سانتی‌متر؛ و ضایعات T1a تمایز نیافته و غیرزخمی با قطر کمتر از 2 سانتی‌متر است. وقتی EMR برای ضایعاتی انجام می‌شود که معیارهای دقیق تومورهای تمایز یافته بدون زخم کمتر از 2 سانتی‌متر و محدود به مخاط را برآورده می‌کنند، نتایج بقا عالی و مشابه با برداشتن تومور با عمل جراحی است، به میزان 95٪ بقای کلی 5 ساله. میزان عود موضعی بالاتر است (تقریباً 6٪ در مقابل 1٪)، اما بیشتر این عودها را می‌توان با تکرار EMR مدیریت کرد. با این حال، گزارش‌ها استفاده از معیارهای گسترده‌تری مانند برداشتن تومورهای بزرگتر، تومورهایی با تهاجم زیر مخاطی و برای بیمارانی که بیماری‌های همراه آنها مانع از درمان استاندارد با گاسترکتومی می‌شود را شرح داده‌اند.

میزان عود موضعی در این گروه‌ها بالاتر است، اما اکثر مطالعات، بقای کلی مشابه و کنترل طولانی‌مدت بیماری را با تکرار EMR گزارش می‌دهند.

اگرچه مزایا و پیامدهای EMR برای سرطان معده در مراحل اولیه T1a جذاب است، اما باید در زمینه بالینی مناسب در نظر گرفته شود. تجربه گزارش شده عمدتاً از شرق آسیا است، جایی که برنامه‌های نظارتی شدیدی در حال اجرا است و میزان بروز سرطان معده در مراحل اولیه T1a بالا است. به همین دلیل، تجربه با این تکنیک آندوسکوپی پیچیده در این کشورها بسیار زیاد است. سرطان معده به ندرت در مراحل اولیه در کشورهای غربی که فاقد برنامه‌های نظارتی اختصاصی هستند، تشخیص داده می‌شود. این رویکرد همچنان یک گزینه برای درمان سرطان معده در مراحل بسیار اولیه است، اما تخصص آندوسکوپی مناسب و تعهد به پیگیری طولانی مدت ضروری است.

میزان برداشت

توموری که GEJ را درگیر می‌کند و مرکز تومور بیش از 2 سانتی‌متر در معده پروگزیمال نیست، به عنوان سرطان مری مرحله‌بندی می‌شود. برداشت حاشیه منفی هدف درمان این تومورها است. عمل جراحی برای دستیابی به رزکسیون کامل ممکن است نیاز به ازوفاگوگاسترکتومی، ازوفاژکتومی ساب توتال با رزکسیون پروگزیمال معده، یا گاسترکتومی توتال با رزکسیون GEJ و مری دیستال داشته باشد که در ادامه بیشتر توضیح داده شده است. این رویکرد می‌تواند شکمی، شکمی-سینه‌ای، ترانس هیاتال یا ترانس توراسیک باشد که از طریق تکنیک باز یا کم تهاجمی انجام می‌شود. تومورهای GEJ و معده پروگزیمال از طریق یک رویکرد چند تیمی در مرکز سرطان MD Anderson درمان می‌شوند. ضایعات Siewert نوع I که با مری بارت مرتبط هستند یا سرطان‌های مری واقعی هستند که به GEJ نزول می‌کنند، معمولاً با ازوفاژکتومی درمان می‌شوند. ضایعات Siewert نوع II که در فاصله ۲ سانتی‌متری از محل اتصال سنگفرشی-ستونی در سطح کاردیا قرار دارند یا ضایعات نوع III در ناحیه ساب کاردیا معده معمولاً با گاسترکتومی توتال درمان می‌شوند و رزکسیون مری دیستال فقط تا حدی که برای دستیابی به حاشیه‌های منفی لازم است، انجام می‌شود.

این کار با دریافت نظرات تیم‌های انکولوژی قفسه سینه و جراحی، معمولاً از طریق یک رویکرد باز ترانس ابدومینال انجام می‌شود. ما این رویکرد را ترجیح می‌دهیم تا بتوان تشریح غدد لنفاوی D2 شامل غدد لنفاوی انحنای بزرگ را در این بیماران انجام داد. ما اخیراً گزارش داده‌ایم که تشریح غدد لنفاوی گسترده (D1+D2)، شامل غدد لنفاوی شریان سلیاک و کبدی، با بهبود بقا در بیماران مبتلا به تومورهای GEJ که پس از درمان نئوادجوانت تحت عمل جراحی رزکسیون قرار گرفته‌اند، همراه بوده است. ما به طور کلی برای جلوگیری از ازوفاژیت ناشی از رفلاکس قلیایی، گاسترکتومی ساب توتال پروگزیمال را برای این ضایعات انجام نمی‌دهیم.

تومورهای واقع در بدنه و آنتروم، 65 تا 70 درصد باقی‌مانده سرطان‌های معده را تشکیل می‌دهند. تصمیمی که باید گرفته شود این است که آیا در این بیماران گاسترکتومی دیستال، ساب توتال یا توتال انجام شود. تا زمانی که رزکسیون حاشیه‌ای منفی انجام شود، بقا در بین این عمل‌ها معادل است. به نظر می‌رسد کیفیت زندگی و وضعیت تغذیه طولانی مدت در گاسترکتومی ساب توتال در مقابل گاسترکتومی توتال بهتر است. در این بیماران، ما هر میزان برداشت مورد نیاز برای دستیابی به حاشیه ناخالص ۵ سانتی‌متر را ترجیح می‌دهیم. برای در نظر گرفتن گاسترکتومی ساب‌توتال، باید یک کیسه پروگزیمال معده باقی مانده کافی وجود داشته باشد. همانطور که در بالا ذکر شد، ما گاسترکتومی ساب‌توتال پروگزیمال را با ازوفاگوگاستروستومی در تومورهای پروگزیمال‌تر بدن انجام نمی‌دهیم.

لنفادنکتومی

میزان لنفادنکتومی در چند دهه گذشته موضوع بحث‌برانگیزی در درمان سرطان معده بوده است. جراحان ژاپنی لنفادنکتومی رادیکال و تجزیه و تحلیل دقیق پاتولوژیک را با عوارض و مرگ و میر کم در حین عمل توصیه کرده‌اند. مطالعات غربی که سعی در تکرار این یافته‌ها داشتند، در ابتدا میزان نگران‌کننده‌ای از عوارض و مرگ و میر در حین عمل را بدون افزایش بقا در لنفادنکتومی گسترده نشان دادند. داده‌های جدیدتر، لنفادنکتومی گسترده‌تر را برای بیماری پیشرفته پشتیبانی می‌کنند، تا زمانی که توسط جراحان باتجربه با نتایج خوب انجام شود.

تعریف ژاپنی از تشریح غدد لنفاوی D1 یا D2 حتی پس از ساده‌سازی‌های اخیر نیز پیچیده است. وسعت تشریح غدد لنفاوی D1/D2 بر اساس وسعت گاسترکتومی تغییر می‌کند و D3 دیگر تعریف نشده است. به‌روزرسانی مهم طبقه‌بندی D1/D2 در طبقه‌بندی فعلی ژاپنی این است که غدد لنفاوی شریان معده چپ (شماره 7) باید علاوه بر غدد لنفاوی پری‌گاستریک، صرف نظر از نوع عمل یا محل تومور، در تشریح غدد لنفاوی D1 گنجانده شوند. غدد لنفاوی پاراکاردیال راست (شماره 1) نیز در هر محل تومور یا نوع عمل در تشریح غدد لنفاوی D1 گنجانده می‌شوند، در حالی که غدد لنفاوی پاراکاردیال چپ (شماره 2) و غدد ناف طحال (شماره 10) در تشریح D1 یا D2 برای تومورهای دیستال گنجانده نمی‌شوند. این غدد لنفاوی نباید در تومورهای آنترال یا دیستال بادی که می‌توانند با گاسترکتومی دیستال برداشته شوند، تشریح شوند.

شرح موجود در دستورالعمل‌های NCCN در تعریف غدد لنفاوی D1/D2 ساده است: غدد لنفاوی N1 به عنوان غدد لنفاوی پری‌گاستریک در ایستگاه‌های شماره ۱، ۳، ۵ (انحنای کمتر) و ایستگاه‌های شماره ۲، ۴، ۶ (انحنای بیشتر) تعریف می‌شوند و غدد لنفاوی N2 به عنوان غدد لنفاوی معده چپ (شماره ۷)، شریان کبدی مشترک (شماره ۸)، شریان سلیاک (شماره ۹)، شریان طحالی (شماره ۱۱) و ناف طحالی (شماره ۱۰) تعریف می‌شوند (شکل ۹.۱). تشریح غدد لنفاوی به صورت D0، D1 یا D2 طبقه‌بندی می‌شود؛ D0 به برداشتن ناقص N1 اشاره دارد، D1 به برداشتن کامل N1 اشاره دارد و D2 شامل برداشتن کامل ایستگاه‌های غدد لنفاوی N1 و N2 است. تشریح گسترده غدد لنفاوی D3، در حالی که دیگر به این صورت تعریف نمی‌شود، شامل گسترش بیشتر غدد لنفاوی مانند غدد لنفاوی پاراآئورت (شماره ۱۶) و رتروپانکراتیک (شماره ۱۳) است.

شکل ۹.۱ ایستگاه‌های غدد لنفاوی برای تشریح غدد لنفاوی D2.(با اجازه از دکتر پاول اف. منسفیلد)

کارآزمایی‌های بالینی مرتبط که لنفادنکتومی‌های D1، D2 و D3 را بررسی کرده‌اند، در جدول 9.2 خلاصه شده‌اند. کارآزمایی‌های هلندی و بریتانیایی در ابتدا عوارض جانبی بالای حین عمل، میزان بالای پانکراتکتومی و اسپلنکتومی و مرگ و میر بالای حین عمل را گزارش کردند، بدون اینکه هیچ مزیت بقا برای لنفادنکتومی D2 در مقابل D1 وجود داشته باشد. پیگیری طولانی‌تر در کارآزمایی هلندی تفاوت آماری معنی‌داری را در بقای کلی نشان داد که به نفع D2 بود (بقای 15 ساله 29٪ در مقابل 21٪). مطالعه ایتالیایی، با اقدامات کنترل کیفی دقیق در مورد تعریف تشریح‌های D1 و D2 و تجربه جراحان شرکت‌کننده، میزان عوارض جانبی و مرگ و میر بسیار پایین‌تری را در حین عمل گزارش کرد و به جامعه پزشکی اطمینان داد که جراحان باتجربه می‌توانند لنفادنکتومی طولانی مدت را برای سرطان معده با خیال راحت انجام دهند. داده‌های ایتالیایی همچنین نشان‌دهنده مزیت بقا در زیرگروه‌هایی با بیماری پیشرفته (تومورهای T2-4 با غدد لنفاوی مثبت) بود. مطالعه ۹۵۰۱ گروه انکولوژی بالینی ژاپن، نتایج عالی پس از عمل را برای لنفادنکتومی‌های D2 و D3 گزارش کرد، بدون اینکه از مزایای بقای طولانی‌مدت ناشی از اضافه کردن تشریح D3 غدد لنفاوی پاراآئورت بهره‌مند شود.

تفسیر و اجرای این یافته‌های آزمایشی می‌تواند پیچیده باشد. لنفادنکتومی محدود D1 ممکن است برای سرطان معده در مراحل اولیه، به ویژه در مراکز کم حجم که ممکن است میزان عوارض بالاتری داشته باشند، کافی باشد. لنفادنکتومی گسترده‌تر D2 ممکن است توسط جراحان معده باتجربه انجام شود که می‌توانند این کار را با عوارض و مرگ و میر محدود انجام دهند. برداشتن اضافی غدد لنفاوی پاراآئورت برای بهبود کنترل بیماری موضعی یا بقا ضروری نیست. در MD Anderson، رویکرد ما لنفادنکتومی D2 با تأکید بر حفظ طحال است.

خلاصه‌ای از کارآزمایی‌های بالینی که میزان گستردگی برداشتن غدد لنفاوی در سرطان معده را مقایسه می‌کنند

اسپلنکتومی و برداشتن چند احشایی به صورت یکپارچه

اسپلنکتومی زمانی به عنوان بخشی از تشریح غدد لنفاوی D2 در آدنوکارسینوم پروگزیمال معده در نظر گرفته می‌شد، با این حال با افزایش عوارض و مرگ و میر همراه است. عدم انجام اسپلنکتومی همراه با گاسترکتومی دیستال از اهمیت بالایی برخوردار است، زیرا از بین رفتن رگ‌های کوتاه معده می‌تواند باعث ایسکمی معده باقی مانده شود و خطرات عوارض را افزایش دهد. اخیراً، آزمایش JCOG 0110 ژاپن با اسپلنکتومی (و تشریح غدد لنفاوی مرتبط با ایستگاه شماره 10) در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پروگزیمال معده که به انحنای بزرگ حمله نمی‌کنند، نتوانست مزیت بقا را نشان دهد. هنوز بحث‌برانگیز است که آیا اسپلنکتومی باید در تومورهای واقع در انحنای بزرگ پروگزیمال انجام شود (یا لنفادنکتومی ایستگاه شماره 10) اما بر اساس شواهد موجود، طحال باید حفظ شود مگر اینکه مستقیماً درگیر شود. در MD Anderson، اسپلنکتومی انجام نمی‌شود مگر اینکه تومور به طحال یا منبع عروقی آن بچسبد یا به آن حمله کند. تومورهای پیشرفته موضعی که به ساختارهای مجاور حمله می‌کنند، به عنوان ضایعات T4b طبقه‌بندی می‌شوند. برداشتن اندام‌های درگیر به منظور دستیابی به حاشیه‌های R0 منفی در صورتی که بیمار بتواند چنین عمل گسترده‌ای را تحمل کند، قابل قبول است. متاستاز غدد لنفاوی در بیماری‌های تهاجمی موضعی شایع است؛ این متاستازها بین 60 تا 90 درصد هستند.

عوارض جانبی حین عمل با وسعت عمل افزایش می‌یابد، و بیشترین عوارض مربوط به پانکراتکتومی همزمان است، اگرچه مرگ و میر حین عمل در بیمارانی که تحت عمل جراحی چند احشایی قرار می‌گیرند و نمی‌گیرند، مشابه است. اگر بیمار از نظر جسمی برای انجام عمل جراحی گسترده مناسب باشد، هیچ مدرکی از بیماری متاستاتیک نداشته باشد و انتظار برداشتن R0 وجود داشته باشد، ما در بیماری پیشرفته موضعی، برداشتن چند احشایی را انجام می‌دهیم.

تکنیک عمل

لاپاراسکوپی مرحله‌بندی و دسترسی روده‌ای

لاپاراسکوپی تشخیصی در بیماران تازه تشخیص داده شده بدون شواهد رادیوگرافی متاستازهای سیستمیک یا صفاقی انجام می‌شود. این عمل معمولاً به صورت سرپایی انجام می‌شود و یک پورت عروقی نیز قبل از شیمی‌درمانی سیستمیک قرار داده می‌شود. برای دسترسی لاپاروسکوپی می‌توان از تروکار نوری بسته یا تکنیک باز استفاده کرد. معده، پوشش صفاق و بقیه اندام‌های احشایی به صورت سیستماتیک به صورت بصری بررسی می‌شوند. هرگونه ضایعه مشکوک بیوپسی شده و برای تجزیه و تحلیل پاتولوژیک دائمی ارسال می‌شود. یک لیتر محلول نمکی نرمال به ربع فوقانی راست و چپ تزریق می‌شود، سپس تخلیه شده و برای تجزیه و تحلیل سیتولوژیک جمع‌آوری می‌شود.

اگر بیمار بر اساس آزمایش‌های تغذیه یا کاهش وزن سریع، شواهدی از سوء تغذیه، وضعیت عملکرد ضعیفی که انتظار می‌رود در طول درمان‌های شیمی‌درمانی سیستمیک کاهش یابد، یا شواهدی از انسداد تقریباً کامل یا کامل خروجی معده که مانع از دریافت کافی غذا از طریق دهان می‌شود، داشته باشد، یک لوله تغذیه ژژنوستومی در زمان لاپاروسکوپی مرحله‌بندی قرار داده می‌شود. مکانی حداقل 20 سانتی‌متر بعد از رباط تریتز در نقطه‌ای که به راحتی به دیواره شکم می‌رسد، انتخاب می‌شود. وقتی لوله تغذیه قرار داده می‌شود، بیمار در بیمارستان بستری می‌شود و تغذیه با لوله آغاز می‌شود و آموزش بیمار انجام می‌شود.

گاسترکتومی کامل

رویکرد ما برای گاسترکتومی کامل با یک برش خط میانی فوقانی که تا ناف یا زیر آن امتداد دارد، آغاز می‌شود (شکل 9.2). چادرینه بزرگ از روده بزرگ عرضی تا عروق کوتاه معده و از جمله آنها جدا می‌شود (شکل 9.3). در حالی که غدد لنفاوی اطراف معده در چادرینه بزرگ به صورت یکپارچه برداشته می‌شوند، قسمت تحتانی چادرینه حفظ می‌شود تا یک فلپ پایه چادرینه تشکیل شود. تشریح اطراف GEJ انجام می‌شود، از ساق راست شروع می‌شود و سپس به ساق چپ در جلوی مری ادامه می‌یابد. GEJ با یک درن پنروز احاطه شده و 7 تا 8 سانتی‌متر از مری دیستال را به حرکت در می‌آورد تا حاشیه پروگزیمال کافی تضمین شود. اعصاب واگ ممکن است برای ایجاد حرکت بیشتر تقسیم شوند. رگ‌های معده‌ای-اپی‌پلوئیک راست از مبدا خود مسدود می‌شوند و غدد لنفاوی زیر دریچه پیلور با نمونه برداشته می‌شوند. قسمت اول دئودنوم با استفاده از دستگاه منگنه‌زنی در فاصله ۲ سانتی‌متری دیستال به پیلور جابجا و تقسیم می‌شود (شکل ۹.۴). رباط معده‌ای-کبدی باز می‌شود و شریان معده‌ای چپ در مبدا خود مسدود می‌شود. یک شریان کبدی چپ جایگزین شده یا فرعی ممکن است از شریان معده‌ای چپ منشأ گرفته و در رباط معده‌ای-کبدی قرار داشته باشد و باید حفظ شود. یک گیره عروقی در سراسر مری قرار داده می‌شود، سپس مری به صورت تیز یا با کوتر ۲ تا ۳ سانتی‌متر بالاتر از GEJ تقسیم می‌شود و نمونه برای ارزیابی برش منجمد حاشیه‌ها از میدان عبور داده می‌شود (شکل ۹.۵). بخیه‌های تمام ضخامت برای جلوگیری از جمع شدن مخاط مری به سمت پروگزیمال زده می‌شوند. سپس بسته‌های غدد لنفاوی کبدی، سلیاک و طحالی جدا شده و جداگانه برای تکمیل لنفادنکتومی D2 منتقل می‌شوند.

اگر تومور به طحال، لوزالمعده، کبد، دیافراگم، روده بزرگ یا مزوکولون چسبیده باشد، اندام یا اندام‌های درگیر به صورت یکجا برداشته می‌شوند.

شکل ۹.۲ برش خط وسط فوقانی برای گاسترکتومی کامل. (با اجازه از دکتر پاول اف. منسفیلد)	شکل ۹.۳ جابجایی امنتوم از روده بزرگ عرضی. (با اجازه از دکتر پاول اف. منسفیلد)

رایج‌ترین روش بازسازی مورد استفاده، آناستوموز Roux-en-Y است (شکل 9.6). اگر بخش قابل توجهی از مری دیستال برداشته شود، ممکن است برش توراکو-ابدومینال چپ یا توراکوتومی راست (روش ایور لوئیس) لازم باشد. یک اندام Roux به طول 60 سانتی‌متر ایجاد و به روش رتروکولیک عبور داده می‌شود. انتروانتروستومی انجام می‌شود. یک ازوفاگوژژونوستومی تک لایه با دست دوخته شده با بخیه‌های منقطع انجام می‌شود. چادرینه که قبلاً حفظ شده بود، دور آناستوموز پیچیده می‌شود. هیچ درنی قرار داده نمی‌شود. یک لوله ژژونوستومی تغذیه‌ای برای پشتیبانی تغذیه‌ای پس از عمل قرار داده می‌شود.

گاسترکتومی ساب توتال

نحوه جابجایی برای گاسترکتومی ساب توتال مشابه گاسترکتومی توتال است که در بخش قبل توضیح داده شد، با این تفاوت که رگ‌های کوتاه معده حفظ می‌شوند و فقط تقریباً 75 تا 80 درصد از معده دیستال برداشته می‌شود. یک حاشیه ناخالص 5 سانتی‌متری در نزدیکی تومور به دست می‌آید. کیسه کوچک معده که باقی می‌ماند توسط رگ‌های کوتاه معده باقی مانده و شریان معده خلفی که از شریان طحالی منشعب می‌شود، خونرسانی می‌شود. ما اغلب پس از گاسترکتومی ساب توتال از بازسازی Roux-en-Y استفاده می‌کنیم، اگرچه ممکن است از گاستروژژونوستومی حلقه‌ای (بیلروت II) یا کمتر از آن از گاسترودئودنوستومی (بیلروت I) استفاده شود.

شکل ۹.۴ تقسیم دوازدهه برای گاسترکتومی کامل، ۲ سانتی‌متر دورتر از پیلور. (با اجازه از دکتر پاول اف. منسفیلد)

برداشتن لاپاروسکوپی

داده‌ها همچنان در حال ظهور هستند که برداشتن لاپاروسکوپی برای سرطان معده ایمن و از نظر انکولوژیکی بی‌خطر است. این تکنیک برای اولین بار در گاسترکتومی‌های دیستال برای سرطان معده اولیه مورد آزمایش قرار گرفت و نتایج امیدوارکننده‌ای در مورد نتایج گزارش شده توسط بیمار داشت. کارآزمایی KLASS-01، 1416 بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم معده مرحله I بالینی (T1N0، T1N1 یا T2aN0) را به صورت تصادفی به دو گروه گاسترکتومی دیستال با کمک لاپاروسکوپی یا گاسترکتومی باز دیستال تقسیم کرد. نتایج کوتاه‌مدت هیچ تفاوت معنی‌داری را در عوارض و مرگ و میر حین عمل نشان نداد. این نتایج با پیگیری طولانی‌تر تأیید شده‌اند.

در ابتدا، مطالعات بر سرطان معده اولیه متمرکز بودند. اکنون داده‌ها در مورد ایمنی رویکردهای کم‌تهاجمی در سرطان‌های پیشرفته معده در حال جمع‌آوری هستند. چندین متاآنالیز نتایج کوتاه‌مدتی را گزارش کرده‌اند که در سرطان معده پیشرفته، رویکردهای لاپاروسکوپی را بر رویکردهای باز ترجیح می‌دهند. نتایج اولیه از کارآزمایی KLASS-01، کارآزمایی که گاسترکتومی دیستال لاپاروسکوپیک را در مقابل گاسترکتومی باز با لنفادنکتومی D2 برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده پیشرفته (T2-4aN0-3) بررسی می‌کند، هیچ تفاوتی در عوارض یا مرگ و میر حین عمل گزارش نمی‌کند.

شکل ۹.۵ تقسیم مری برای گاسترکتومی کامل، ۲ تا ۳ سانتی‌متر بالاتر از GEJ. (با اجازه از دکتر پاول اف. منسفیلد)	شکل ۹.۶ بازسازی Roux-en-Y برای معده‌برداری کامل، با لوله تغذیه ژژنوستومی. (با اجازه از دکتر پاول اف. منسفیلد)

با افزایش تجربه در این تکنیک و بهبود جنبه‌های فنی این روش، جراحی لاپاروسکوپی برای سرطان معده بیشتر در شرق و غرب انجام می‌شود. با این حال، این تکنیک همچنان در مرحله تحقیقاتی است و نتایج انکولوژیک بلندمدت آن هنوز ارزیابی نشده است. در حالی که دستگاه‌های منگنه حلقوی و منگنه انعطاف‌پذیر ممکن است این عمل را از نظر فنی امکان‌پذیر کنند، در مورد ایمنی ازوفاگوژژونوستومی هنگام انجام گاسترکتومی کامل لاپاروسکوپی اختلاف نظر وجود دارد. استفاده از این تکنیک به مهارت‌های کم تهاجمی جراح بستگی دارد. نتایج انکولوژیک بلندمدت‌تر که کنترل بیماری موضعی-منطقه‌ای و بقا را ارزیابی می‌کنند، باید قبل از استفاده گسترده‌تر از جراحی لاپاروسکوپی ارزیابی شوند.

نتایج جراحی

عوارض

عوارض ناشی از جراحی سرطان معده مشابه سایر عوارض عمده شکمی است و شامل مشکلات ریوی، خونریزی، عفونت، مشکلات قلبی و ترومبوآمبولی وریدی می‌شود. میزان عوارض عمده و جزئی در جدیدترین مجموعه ما تقریباً 20 تا 30 درصد و 40 تا 45 درصد است. یکی از عوارض بالقوه مخرب، نشت آناستوموز است که در 2 تا 15 درصد از بیماران رخ می‌دهد. نشت می‌تواند در اواخر دوره پس از عمل، از جمله پس از ترخیص بیمار از منزل و احتمالاً بهبود حال او، رخ دهد. بنابراین هوشیاری مداوم ضروری است. تکنیک‌های آندوسکوپی، مانند استفاده از استنت‌های پوشیده شده روی نشت‌های آناستوموز، برای مدیریت نشت با نتایج خوب توصیف شده‌اند. رویکرد ما به نشت‌های آناستوموز، تلاش برای مدیریت محافظه‌کارانه با تخلیه کافی با استفاده از درن‌های پوستی، استنت‌گذاری آندوسکوپی و پشتیبانی تغذیه‌ای با تغذیه ژژنوستومی است. عوارض ممکن است اثرات طولانی‌مدت بر پیامدهای انکولوژیک داشته باشند، بنابراین بر نیاز به مراقبت جامع و با کیفیت بالا از این بیماران در مراکز باتجربه تأکید بیشتری می‌شود. با بهبود بیهوشی، طبقه‌بندی خطر قبل از عمل، مراقبت‌های حین عمل و تشخیص و نجات زودهنگام عوارض، مرگ و میر حین عمل پس از گاسترکتومی بهبود یافته است. در جدیدترین تجربه MD Anderson، میزان مرگ و میر ۹۰ روزه قبل از عمل ۳٪ بود.

تغذیه دهانی معمولاً ۴ تا ۷ روز پس از عمل، اغلب پس از بازگشت عملکرد روده، شروع می‌شود. تغذیه تکمیلی ژژنوستومی روز بعد از عمل شروع می‌شود و تا زمانی که مصرف خوراکی کافی باشد، ادامه می‌یابد، که معمولاً پس از ترخیص رخ می‌دهد. مطالعات کنتراست دستگاه گوارش فوقانی فقط بر اساس علائم بالینی (مانند تب، تاکی کاردی و تاکی پنه) انجام می‌شود. گاسترکتومی کامل عادات غذایی بیمار را به شدت تغییر می‌دهد. بخش قابل توجهی از بیماران در نهایت وعده‌های غذایی منظم به همراه میان وعده‌ها را مصرف می‌کنند، اما این کار زمان می‌برد. قبل از عمل به بیماران توصیه می‌شود که عادات غذایی آنها هرگز به طور کامل به حالت اولیه قبل از عمل برنمی‌گردد. در عرض چند ماه، اکثر بیماران قادر به افزایش ظرفیت مصرف خوراکی خود و خوردن وعده‌های غذایی بزرگتر با دفعات کمتر (سه یا چهار وعده غذایی در روز) هستند. ما از حمایت تغذیه‌ای متخصصان تغذیه ثبت شده به شدت در دوره بلافاصله پس از عمل و در پیگیری طولانی مدت برای این بیماران استفاده می‌کنیم. حدود ۱۰٪ از بیماران دچار سندرم دامپینگ با اهمیت بالینی می‌شوند. دامپینگ اولیه معمولاً ۱۵ تا ۳۰ دقیقه پس از غذا خوردن رخ می‌دهد؛ علائم و نشانه‌ها شامل تعریق، گرفتگی عضلات شکم، تپش قلب و اسهال آبکی است. دامپینگ دیرهنگام معمولاً با هیپوگلیسمی و هیپرانسولینمی همراه است. مدیریت پزشکی برای علائم دامپینگ باید شامل اصلاح رژیم غذایی (افزایش فیبر غذایی، اجتناب از شیرینی‌های غلیظ و اجتناب از مایعات هیپراسمولار) و در صورت مقاوم بودن، یک آنالوگ سوماتوستاتین باشد.

بقا

بقای کلی ۵ ساله در بیماران مبتلا به سرطان معده در اکثر مجموعه‌های غربی، از جمله جدیدترین گزارش مرحله‌بندی AJCC، تقریباً ۱۵ تا ۲۰ درصد است. میزان بقا به وضوح برای بیماران مبتلا به بیماری موضعی در مقابل بیماری غدد لنفاوی یا متاستاتیک تغییر می‌کند. بقای پنج ساله برای بیماران مبتلا به سرطان معده موضعی در معده بیش از ۵۰ درصد است، در حالی که بیماران مبتلا به بیماری غدد لنفاوی فقط تقریباً ۲۰ درصد بقای ۵ ساله دارند. بقا در گزارش‌های ژاپن و آسیا معمولاً بالاتر است، که تصور می‌شود مربوط به تفاوت در مرحله، عوامل اپیدمیولوژیک، زیست‌شناسی تومور و بیماری‌های همراه پزشکی باشد.

تفاوت در پیامدها در سری‌های شرقی و غربی به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است تا مشخص شود که عوامل بیمار، عوامل درمان و عوامل غربالگری اولیه تا چه حد در پیامدهای مختلف نقش دارند. در مقایسه مستقیم دو سری از ایالات متحده و کره، استرانگ و همکارانش تفاوت‌های قابل توجهی در سن، BMI، محل تومور (در ایالات متحده پروگزیمال‌تر)، تومورهای مرحله اولیه (در کره شایع‌تر است) و تعداد بیشتر غدد لنفاوی شناسایی شده در بیماران کره‌ای یافتند. پس از تجزیه و تحلیل چند متغیره، بقای اختصاصی بیماری همچنان در بیماران کره‌ای به طور قابل توجهی بهتر بود.

نویسندگان خاطرنشان کردند که احتمالاً مثبت بودن کمتر غدد لنفاوی و تومورهای مرحله اولیه، تفاوت در بقای اختصاصی بیماری را توجیه می‌کنند.

نتایج بیماران آسیایی تبار تحت درمان در ایالات متحده در یک تحلیل اخیر SEER با سفیدپوستان مقایسه شد، که همچنین نشان داد پس از کنترل عوامل خطر مرتبط و تفاوت‌های درمانی، میزان بقا برای بیماران آسیایی تبار در مقایسه با بیماران سفیدپوست بالاتر باقی مانده است.

میزان عود موضعی-منطقه‌ای پس از برداشتن تومور آدنوکارسینوم معده (R0) حتی پس از برداشتن تومور R0 نیز بالا باقی می‌ماند. الگوهای عود پیچیده هستند و اغلب شامل چندین ناحیه می‌شوند که معمولاً به صورت موضعی-منطقه‌ای، دوردست یا صفاقی طبقه‌بندی می‌شوند. الگوهای عود ممکن است تحت تأثیر استراتژی درمانی، مانند استفاده از درمان‌های قبل از عمل، قرار گیرند. داده‌های MD Anderson نشان داد که در بیمارانی که با درمان نئوادجوانت درمان می‌شوند، شایع‌ترین محل‌های عود پس از گاسترکتومی بالقوه درمانی، صفاقی و پس از آن متاستازهای موضعی-منطقه‌ای و کبدی هستند. بیشتر (حدود ۸۰٪) عودها ظرف ۲ سال پس از برداشتن تومور رخ می‌دهند. میانگین بقای پس از عود، ۶ ماه ناامیدکننده است.

درمان کمکی

بیماران مبتلا به سرطان معده موضعی با غدد لنفاوی منفی، در هر دو سری غربی و شرقی، نتایج عالی با شانس مطلوب برای درمان طولانی مدت و پایدار دارند. متأسفانه، درگیری غدد لنفاوی، میزان بقای 5 ساله را تا 10 تا 30 درصد کاهش می‌دهد. عود بیماری در اکثر بیمارانی که تحت عمل جراحی برداشتن تومور برای سرطان معده قرار می‌گیرند، رخ می‌دهد. الگوهای عود متغیر هستند (همانطور که در بالا بحث شد)، اما اغلب شامل شکست غیرمحلی-منطقه‌ای هستند که تنها استراتژی پیشگیری معقول برای آنها شیمی‌درمانی سیستمیک خواهد بود. درمان کمکی پس از برداشتن تومور R0 با پتانسیل درمانی، در بیماران متعددی مورد مطالعه قرار گرفته است، با توجه ویژه به بهبود نتایج برای بیماران پرخطر با غدد لنفاوی مثبت.

شیمی درمانی کمکی

کارآزمایی‌های تصادفی که اثرات شیمی‌درمانی کمکی را به تنهایی بر بقا پس از برداشتن کامل آدنوکارسینوم معده بررسی می‌کنند، نتایج متناقضی داشته‌اند. برخی از کارآزمایی‌های جدیدتر در جدول 9.3 خلاصه شده‌اند. کارآزمایی JCOG 8801 در مورد شیمی‌درمانی کمکی مبتنی بر 5-FU هیچ مزیتی در بقا در مراحل اولیه سرطان معده (T1 و T2) نشان نداد. یک کارآزمایی بعدی ژاپنی، کارآزمایی ACTS-GC از ساکوراموتو و همکارانش، مزیت بقا را با درمان کمکی خوراکی مبتنی بر فلوروپیریمیدین در مرحله II یا III سرطان معده پس از لنفادنکتومی D2 نشان داد. مطالعه CLASSIC از کره جنوبی، چین و تایوان، گاسترکتومی D2 به تنهایی را با گاسترکتومی D2 به همراه کاپسیتابین/اگزالی پلاتین کمکی مقایسه کرد و بهبود متوسطی را در بقای کلی و بقای بدون بیماری گزارش کرد. در کارآزمایی CLASSIC، تجزیه و تحلیل زیرگروه نشان داد که مزیت بقا محدود به بیماران مثبت غدد لنفاوی است. متاآنالیزهای کارآزمایی‌های کمکی موجود به طور کلی، مزیت متوسطی را برای شیمی‌درمانی کمکی در مقایسه با جراحی به تنهایی نشان داده‌اند.

جدول9.3کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده درمان سرطان معده در دوره پس از عمل

شیمی‌درمانی کمکی (کمورادیوتراپی)

پرتودرمانی به منظور بهبود کنترل موضعی-منطقه‌ای بیماری، به رژیم‌های درمانی کمکی اضافه می‌شود. پرتودرمانی معمولاً با یک عامل شیمی‌درمانی حساس‌کننده مانند 5-FU ترکیب می‌شود. پرتودرمانی به تنهایی و بدون هیچ شیمی‌درمانی، چه حساس‌کننده و چه غیر آن، به ندرت در خارج از محیط تسکینی استفاده می‌شود. کارآزمایی بین‌گروهی ملی گروه انکولوژی جنوب غربی (INT-0116) داده‌هایی را که از شیمی‌درمانی کمکی پس از برداشتن GEJ یا آدنوکارسینوم معده پشتیبانی می‌کنند، تأیید کرد. میانگین بقای کلی در مقایسه با جراحی به تنهایی از 27 به 36 ماه بهبود یافت. انتقادات از این کارآزمایی نگرانی‌هایی را ایجاد کرد مبنی بر اینکه اکثر بیماران تحت عمل جراحی ناکافی غدد لنفاوی قرار گرفته‌اند و شاید پرتودرمانی صرفاً جبران جراحی ناکافی بوده است. 54٪ تحت عمل جراحی “D0” قرار گرفتند. گزارش‌های بعدی با پیگیری طولانی‌تر، همچنان از مزیت بقای طولانی‌مدت شیمی‌درمانی کمکی در مقایسه با جراحی به تنهایی در این کارآزمایی حمایت می‌کنند. کارآزمایی ARTIST کره‌ای در دو زمینه مهم نسبت به کارآزمایی INT-0116 بهبود یافت:

(1) کیفیت عمل جراحی کنترل شد و همه بیماران تحت لنفادنکتومی استاندارد D2 قرار گرفتند و

(2) گروه کنترل با شیمی‌درمانی فعال و سیستمیک مبتنی بر سیس پلاتین درمان شدند.

گزارش اولیه و گزارش پیگیری بعدی هیچ تفاوتی در بقای بدون بیماری یا بقای کلی بین شیمی‌درمانی کمکی به تنهایی و شیمی‌درمانی کمکی نشان نداد. با این حال، تجزیه و تحلیل زیرگروه نشان داد که بیماران مبتلا به بیماری مثبت غدد لنفاوی و پاتولوژی نوع روده‌ای با افزودن پرتودرمانی کمکی، بقای بدون بیماری بهبود یافته‌ای داشتند. این یافته‌ها اساس کارآزمایی بعدی ARTIST را تشکیل دادند که اساساً تکرار ARTIST فقط در بیماران مثبت غدد لنفاوی است.

نتایج اولیه کارآزمایی CRITICS فقط در زمان انتشار این مقاله به صورت خلاصه گزارش شده است. این کارآزمایی یک رویکرد ترکیبی قبل از عمل برای درمان در نظر گرفت. همه بیماران شیمی‌درمانی نئوادجوانت و برداشتن معده دریافت کردند. پس از عمل، بیماران یا شیمی‌درمانی به تنهایی یا شیمی‌درمانی دریافت کردند. گزارش اولیه هیچ تفاوتی در بقای کلی ۵ ساله بین دو گروه نشان نمی‌دهد (۴۱.۳٪ در مقابل ۴۰.۹٪). تجزیه و تحلیل نهایی نتایج و تجزیه و تحلیل زیرگروه‌ها قطعاً در آینده نزدیک انجام خواهد شد تا مشخص شود چه چیزی می‌توان از این آزمایش آموخت.

نقش شیمی‌درمانی کمکی در ابتدا امیدوارکننده بود، اما با افزایش داده‌های حاصل از آزمایش‌هایی با کنترل کیفیت دقیق جراحی، به نظر می‌رسد که مزایای پرتودرمانی اضافی محدود شده است. مطالعات بیشتری برای تعیین بیمارانی که ممکن است از درمان شیمی‌درمانی کمکی بهره‌مند شوند، مورد نیاز است.

درمان نئوادجوانت

استفاده از شیمی‌درمانی نئوادجوانت در درمان سرطان معده از استراتژی‌های درمانی قبل از عمل که برای سرطان‌های مری و رکتوم استفاده می‌شد، تکامل یافته است. چندین مزیت بالقوه برای درمان نئوادجوانت برای سرطان معده وجود دارد. این موارد شامل مزایای بیولوژیکی نظری (کاهش رشد تومور در جراحی) و فرصت ارزیابی حساسیت تومور در داخل بدن به رژیم شیمی‌درمانی خاص است. اگر تومور به درمان نئوادجوانت پاسخ دهد، می‌توان همان درمان را پس از عمل ادامه داد. یکی دیگر از مزایای نظری، بهبود میزان برداشت تومور (R0) به دلیل تثبیت تومور و کاهش اندازه آن است. با ارائه شیمی‌درمانی از قبل قبل از عمل، می‌توان از تأخیر یا عدم توانایی تحمل شیمی‌درمانی به دلیل از بین رفتن شرایط، سوء تغذیه یا سایر عوارض پس از عمل پس از برداشت جراحی جلوگیری کرد.

بیماری میکرومتاستاتیک، که در نهایت علت مرگ ناشی از سرطان معده است، قبل از ایجاد بیماری ماکروسکوپی، به موقع درمان می‌شود. در نهایت، فاصله زمانی مورد نیاز برای درمان نئوادجوانت، زمانی را فراهم می‌کند که در آن می‌توان پیشرفت بیماری را ارزیابی کرد تا بیمارانی که بیماری تهاجمی دارند و از برداشت جراحی سود نمی‌برند، شناسایی و انتخاب شوند. یک مزیت خاص برای پرتودرمانی قبل از عمل، حجم درمان کمتر و جابجایی ساختارهای مجاور توسط تومور سالم است که منجر به کاهش سمیت پرتودرمانی می‌شود.

استراتژی درمان نئوادجوانت معایب بالقوه‌ای دارد. یک احتمال این است که بیمارانی که تومورهای اولیه آنها در ابتدا قابل برداشت است، ممکن است در طول درمان پیشرفت کنند و آنها را غیرقابل برداشت کنند. تشخیص اینکه آیا این صرفاً بازتابی از بیماری بسیار تهاجمی است، همانطور که اکثر افراد معتقدند یا از دست دادن واقعی فرصت، عملاً غیرممکن است. همچنین ممکن است سمیت ناشی از درمان قبل از عمل جراحی، مداخلات جراحی را به تأخیر بیندازد یا عوارض جراحی را افزایش دهد. در نهایت، خطر درمان بیش از حد بیماران مبتلا به بیماری در مراحل اولیه وجود دارد، اگرچه بهبود مرحله‌بندی قبل از درمان با EUS این خطر را به حداقل می‌رساند.

شیمی درمانی نئوادجوانت

ترکیبات مختلفی از اتوپوزید، سیس پلاتین، 5-FU (ECF) و دوکسوروبیسین به عنوان درمان نئوادجوانت برای سرطان معده در چندین آزمایش ارزیابی شده‌اند. میزان پاسخ بالینی از ۲۱٪ تا ۳۱٪ و میزان پاسخ کامل پاتولوژیک از ۰٪ تا ۱۵٪ متغیر بوده است. تجزیه و تحلیل چند متغیره از سه آزمایش فاز II درمان نئوادجوانت در MD Anderson، پاسخ به شیمی درمانی نئوادجوانت را به عنوان مهمترین عامل پیش‌بینی کننده بقای کلی پس از چنین درمانی برای سرطان معده شناسایی کرد.

نتایج بقای آزمایش شیمی‌درمانی تزریقی معده (MAGIC) شورای تحقیقات پزشکی بریتانیا در سال ۲۰۰۶ گزارش شد. در این آزمایش تصادفی آینده‌نگر و چند نهادی، ۵۰۳ بیمار مبتلا به سرطان معده مرحله II یا بالاتر به صورت تصادفی برای دریافت شیمی‌درمانی قبل از عمل (شیمی‌درمانی قبل از عمل و به دنبال آن جراحی و به دنبال آن شیمی‌درمانی اضافی بعد از عمل) یا برای انجام جراحی به تنهایی انتخاب شدند.

افرادی که به صورت تصادفی در گروه درمان قبل از عمل قرار گرفتند، سه دوره ECF، به دنبال آن جراحی و سپس سه دوره ECF اضافی بعد از عمل دریافت کردند. در حالی که تکمیل درمان قبل از عمل ۸۸٪ قابل توجه بود، تنها ۴۲٪ از بیماران بخش بعد از عمل درمان را تکمیل کردند، حتی اگر تا ۱۲ هفته پس از عمل فرصت داشتند.

هم بقای بدون پیشرفت و هم بقای کلی در گروه درمان بهبود یافت. بقای ۵ ساله در گروه درمان به همراه جراحی ۳۶٪ و در گروه جراحی به تنهایی ۲۳٪ بود. با وجود این نتایج امیدوارکننده، آزمایش MAGIC بدون انتقاد نیست. اولاً، این کارآزمایی شامل بیمارانی با سرطان‌های مری دیستال بود که ممکن است در صورت اعمال به سرطان معده خالص، اعتبار خارجی را تحت تأثیر قرار دهد. ثانیاً، مرحله‌بندی در این کارآزمایی ممکن است به دلیل عدم وجود EUS یا لاپاراسکوپی مرحله‌بندی، کمتر از حد مطلوب بوده باشد.

در نهایت، تنها 40٪ از بیماران تحت عمل جراحی برداشتن غدد لنفاوی D2 قرار گرفتند. یافته‌های کارآزمایی FNCLCC/FFCD فرانسه مشابه بود. در این کارآزمایی، بیماران مبتلا به GEJ یا آدنوکارسینوم معده به صورت تصادفی به دو یا سه دوره قبل از عمل 5-FU و سیس پلاتین، و به دنبال آن جراحی و سه تا چهار دوره بعد از عمل، یا جراحی به تنهایی، تقسیم شدند. بقای کلی پنج ساله به نفع گروه شیمی‌درمانی + جراحی بود (38٪ در مقابل 24٪). این کارآزمایی به دلیل تعداد زیاد تومورهای GEJ و مری (حدود 75٪ از مطالعه) مخدوش شد، بنابراین کاربرد یافته‌های آن در مورد آدنوکارسینوم معده خالص مشخص نیست. البته، این مطالعات به این موضوع نمی‌پردازند که آیا شیمی‌درمانی تجویز شده در شرایط کاملاً نئوادجوانت، بقا را بهبود می‌بخشد یا خیر، زیرا این درمان‌ها به عنوان درمان‌های قبل از عمل با چرخه‌هایی که قبل و بعد از برداشتن تومور انجام می‌شد، در نظر گرفته شدند.

EORTC 40954 نئوادجوانت 5-FU/سیس پلاتین و جراحی را با جراحی به تنهایی در آدنوکارسینوم معده و GEJ پیشرفته موضعی مقایسه کرد. این کارآزمایی به دلیل انباشتگی ضعیف، زودتر از موعد متوقف شد؛ هیچ تفاوتی در بقا در نتایج محدود نشان داده نشد.

یافته‌های جالب این کارآزمایی شامل افزایش میزان R0 در گروه نئوادجوانت (82٪ در مقابل 67٪)، متاستاز بیشتر غدد لنفاوی در گروه جراحی به تنهایی (77٪ در مقابل 61٪) و روند غیرمعنی‌دار به سمت عوارض بیشتر پس از عمل در گروه نئوادجوانت (27٪ در مقابل 16٪) است.

شیمی‌پرتودرمانی نئوادجوانت

پرتودرمانی به تنهایی به ندرت در شرایط نئوادجوانت تجویز می‌شود. اکثر مطالعات، تجربه ترکیب شیمی‌درمانی و پرتودرمانی را در شرایط نئوادجوانت گزارش می‌دهند. رویکرد کلی به آدنوکارسینوم معده در MD Anderson، ارائه شیمی‌درمانی نئوادجوانت یا به طور معمول شیمی‌درمانی پرتودرمانی است، به جز در بیماران منتخب با سرطان‌های موضعی و اولیه. این رویکرد بر اساس تجربیات اولیه ما با شیمی‌درمانی پرتودرمانی مبتنی بر 5-FU که در دهه 2000 منتشر شد، ساخته شده است.

در سال 2004، آجانی و همکارانش نشان دادند که با یک رویکرد چند مرحله‌ای سه مرحله‌ای شامل شیمی‌درمانی القایی (5-FU، لوکوورین و سیس پلاتین)، و به دنبال آن شیمی‌درمانی پرتودرمانی (45 گری به علاوه 5-FU همزمان)، و سپس گاسترکتومی، می‌توان به پاسخ پاتولوژیک کامل 30٪ دست یافت. میزان برداشتن R0 در این سری 70٪ بود. در یک دوره پیگیری متوسط ​​۵۰ ماهه، میانگین بقا ۳۳.۷ ماه و میزان بقا ۲ ساله ۵۴٪ بود. دو مورد مرگ مرتبط با درمان وجود داشت.

آجانی و همکارانش سپس یک مطالعه آینده‌نگر غیرتصادفی از شیمی‌درمانی مبتنی بر پاکلیتاکسل قبل از عمل گزارش کردند. رژیم نئوادجوانت شامل دو دوره ۵-FU، سیس پلاتین و پاکلیتاکسل به مدت ۲۸ روز و به دنبال آن شیمی‌درمانی بود. همه بیماران پس از مرحله‌بندی مجدد رادیوگرافی و آندوسکوپی، تحت گاسترکتومی با لنفادنکتومی D2 با حفظ طحال قرار گرفتند. در زمان تجزیه و تحلیل، ۷۸٪ از بیماران تحت عمل جراحی برداشتن تومور R0، ۲۰٪ پاسخ پاتولوژیک کامل و ۱۵٪ پاسخ پاتولوژیک جزئی قرار گرفتند. در این مطالعه، برداشتن تومور R0، پاسخ کامل پاتولوژیک، پاسخ نسبی پاتولوژیک و وضعیت T و N پس از جراحی از عوامل مرتبط با بقای کلی بودند. پس از آن، یک مطالعه چند موسسه‌ای دوم انجام شد که دو دوره FU، لوکوورین و سیس پلاتین و به دنبال آن پرتودرمانی همزمان و شیمی‌درمانی (FU تزریقی و پاکلیتاکسل هفتگی) را ارزیابی کرد. میزان پاسخ کامل پاتولوژیک 26٪ با میزان برداشت R0 77٪ بود.

پاسخ پاتولوژیک عامل تعیین‌کننده‌ی اصلی نتیجه بود.

در جدیدترین تجربه‌ی ما در MDAnderson با شیمی‌درمانی نئوادجوانت برای سرطان معده، مجموعه‌ای از ۱۹۵ بیمار را گزارش کردیم که یا شیمی‌درمانی القایی و به دنبال آن شیمی‌درمانی (۷۹٪) یا شیمی‌درمانی به تنهایی (۲۱٪) و به دنبال آن گاسترکتومی با هدف درمانی دریافت کردند.

در ۹۳٪ از بیماران، رزکسیون R0 انجام شد و در ۲۰٪ از بیماران پاسخ پاتولوژیک کامل حاصل شد. میانگین بقای کلی ۵.۸ سال بود. وضعیت غدد لنفاوی مهمترین پیش‌بینی‌کننده مستقل بقای کلی بود. این استراتژی شیمی‌درمانی قبل از عمل یا شیمی‌درمانی پرتودرمانی و به دنبال آن رزکسیون، مؤثر و به خوبی توسط بیماران تحمل می‌شود. نگرانی‌هایی در مورد افزایش عوارض بعد از عمل یا عدم ادامه رزکسیون در نتایج ما آشکار نیست. میزان عوارض و مرگ و میر عمده و جزئی ۹۰ روزه در بیمارانی که تحت عمل جراحی اولیه، شیمی‌درمانی نئوادجوانت یا شیمی‌درمانی نئوادجوانت قرار می‌گیرند، تفاوتی ندارد. درمان قبل از عمل توسط ۸۱٪ از بیمارانی که فقط تحت شیمی‌درمانی قرار می‌گیرند و ۹۳٪ از بیمارانی که تحت شیمی‌درمانی قرار می‌گیرند، تکمیل می‌شود. تقریباً در ۲۵٪ از بیماران، بیماری پیشرونده، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک در طول درمان قبل از عمل شناسایی می‌شود – این زیرمجموعه‌ای از بیمارانی است که از عوارض یک عمل غیردرمانی نجات یافته‌اند. در نهایت، سمیت‌های ناشی از شیمی‌درمانی (2%) و شیمی‌درمانی-پرتودرمانی (6%) به ندرت منجر به عدم توانایی در انجام عمل جراحی می‌شوند.

بیماری متاستاتیک

تا 40% از بیماران در زمان مراجعه اولیه خود مبتلا به بیماری متاستاتیک خواهند بود و زیرمجموعه دیگری بر اساس پیشرفت موضعی تومور یا بیماری‌های همراه بیمار، غیرقابل جراحی تلقی می‌شوند. بنابراین، این بیماران نه با هدف درمانی، بلکه با هدف تسکین علائم و تسکین درد درمان می‌شوند تا نه تنها طول عمر باقی‌مانده آنها، بلکه کیفیت زندگی آنها نیز بهبود یابد. علاوه بر این، تعداد قابل توجهی از بیماران پس از برداشتن قطعی جراحی با بیماری متاستاتیک، عود می‌کنند و بنابراین غیرقابل درمان هستند. بنابراین، تسکین درد مجموعه‌ای ضروری از مهارت‌ها است که باید توسط پزشکانی که مرتباً سرطان معده را درمان می‌کنند، فرا گرفته شود. تسکین درد مطلوب، علائم را تسکین می‌دهد یا کاهش می‌دهد، در حالی که باعث حداقل عوارض و بهبود کیفیت زندگی بیمار می‌شود. بقای طولانی مدت عموماً هدف درمان تسکینی نیست، اما تسکین می‌تواند مشکلات ناتوان‌کننده و بالقوه تهدیدکننده زندگی، مانند خونریزی دستگاه گوارش یا انسداد خروجی معده را که ممکن است بر بقای کوتاه مدت تأثیر بگذارد، تسکین دهد.

تسکین غیرجراحی

شیمی درمانی سیستمیک را می‌توان با هدف تسکین در بیماران مبتلا به سرطان معده متاستاتیک یا عودکننده ارائه داد. شیمی درمانی با بقای طولانی مدت همراه است و درمان ترکیبی در مقایسه با درمان تک عاملی 5-FU فواید بیشتری دارد. رژیم‌های شیمی درمانی تسکینی تهاجمی باید با انتظارات بیمار، عوارض جانبی و بهبودهای مورد انتظار در کیفیت زندگی متعادل شوند. پرتودرمانی می‌تواند برای کاهش خونریزی ناشی از سرطان معده پیشرفته و غیرقابل جراحی استفاده شود. آسیت بدخیم اغلب منبع ناراحتی و پریشانی بیمار در سرطان معده پیشرفته است. در برخی از سناریوهای بالینی، می‌توان پاراسنتزهای درمانی مکرر را، احتمالاً با کمک یک کاتتر داخلی، انجام داد.

تسکین جراحی

تسکین جراحی برای سرطان معده پیشرفته ممکن است شامل رویکردهای آندوسکوپی کم تهاجمی برای رفع فشار علامتی یا رفع انسداد باشد. برداشتن تسکینی با عمل جراحی، از جمله گاسترکتومی کامل تسکینی، ممکن است در بیماران با دقت انتخاب شده نقشی داشته باشد. درک کامل علائم، اهداف، انتظارات و گزینه‌های درمانی سیستمیک بیمار برای تصمیم‌گیری در مورد مناسب‌ترین رویکرد تسکینی با عمل جراحی ضروری است.

تسکین با تکنیک‌های آندوسکوپی ممکن است برای بیماران مبتلا به بیماری صفاقی، متاستازهای کبدی، متاستازهای گسترده غدد لنفاوی یا آسیت و برای بیمارانی که مشکلاتی از جمله خونریزی یا انسداد معده دارند، مناسب باشد. عوارض و مرگ و میر ناشی از این اقدامات به ظاهر کم خطر در این بیماران نسبتاً زیاد است و باید به دقت مورد بحث قرار گیرد. می‌توان از باز کردن مجدد مجرای خروجی معده با لیزر یا اتساع ساده با یا بدون قرار دادن استنت برای درمان انسداد خروجی معده استفاده کرد. ممکن است در فواصل زمانی دوره‌ای به آندوسکوپی مکرر نیاز باشد. استنت‌گذاری ممکن است در GEJ یا در تومورهای دیستال استفاده شود. گاستروژژونوستومی با عمل جراحی گاهی اوقات برای رفع مناسب انسداد و تسکین علائم ضروری است. یک لوله گاستروستومی تهویه‌ای، که توسط رادیولوژی مداخله‌ای یا آندوسکوپی قرار داده می‌شود، ممکن است برای انسدادهای خروجی معده در قسمت دیستال مفید باشد. شیمی‌درمانی داخل صفاقی هیپرترمیک لاپاروسکوپی (HIPEC) ممکن است برای تسکین آسیت بدخیم ناتوان‌کننده در نظر گرفته شود. انتخاب بیماران برای گاسترکتومی تسکینی پیچیده است. در بیمارانی که وضعیت عملکرد عالی دارند، جراحان باتجربه می‌توانند گاسترکتومی تسکینی دیستال را با حداقل عوارض و میزان مرگ و میر قابل قبول انجام دهند.

با این حال، گاسترکتومی کامل تسکینی و ازوفاگوگاسترکتومی باید با احتیاط زیادی انجام شوند زیرا عوارض ناشی از این روش‌ها بیشتر است. در اکثر مطالعاتی که رزکسیون تسکینی معده را بررسی کرده‌اند، میانگین بقای کمتر از 1 سال است.

اغلب پس از گاسترکتومی تسکینی، اقدامات تسکینی اضافی ضروری است. رفع علائم ممکن است در کمتر از 50٪ از بیمارانی که تحت گاسترکتومی تسکینی قرار می‌گیرند، حاصل شود.

شیمی درمانی داخل صفاقی هیپرترمی

با توجه به تمایل سرطان معده به ایجاد متاستازهای صفاقی، درمان موضعی با HIPEC با یا بدون کاهش حجم تومور (سیتوریداکشن) برای پیشگیری یا درمان این نوع منحصر به فرد و تا حدودی موضعی از بیماری متاستاتیک تلاش شده است. این تکنیک را می‌توان در دو موقعیت بالینی با اهداف درمانی متفاوت به کار برد: (1) می‌توان همزمان با گاسترکتومی، جراحی ترکیبی سیتورداکتیو (CRS) با HIPEC انجام داد تا بیماری که متاستازهای صفاقی ماکروسکوپیک دارد، از بیماری رهایی یابد، یا (2) می‌توان همزمان با گاسترکتومی در یک محیط کمکی، HIPEC انجام داد تا خطر عود صفاقی در موقعیت‌هایی که هیچ شواهد ماکروسکوپی یا میکروسکوپی از متاستازهای صفاقی وجود ندارد، اما تومور اولیه به سروز نفوذ کرده و پرخطر محسوب می‌شود، کاهش یابد.

CRS-HIPEC برای بیماری متاستاتیک

CRS-HIPEC در ترکیب با گاسترکتومی برای بیماری M1 که در صفاق قرار دارد، فقط باید در بیمارانی که با دقت انتخاب شده‌اند و بیماری صفاقی با حجم کم دارند، در نظر گرفته شود. سیتورداکتیو کامل با بهبود بقا نسبت به یک سیتورداکتیو ناقص همراه است، بنابراین این روش فقط باید در بیمارانی با شاخص سرطان صفاقی (PCI) پایین انجام شود. نتایج با PCI کم و سیتورداکتیو کامل بهتر است. رژیم‌های درمانی مبتنی بر میتومایسین C یا اگزالی پلاتین شرح داده شده‌اند. پریتونکتومی با میزان بالای عوارض و مرگ و میر پس از عمل همراه است، بنابراین خطر و مزایای سیتوردکشن تهاجمی باید با دقت سنجیده شود. طبق یک کارآزمایی بالینی تصادفی گزارش شده توسط یانگ و همکارانش، به نظر می‌رسد اضافه کردن HIPEC به سیتوردکشن به تنهایی، بقای کلی را در بیماران مبتلا به متاستازهای صفاقی بدون افزایش عوارض پس از عمل بهبود می‌بخشد. میزان بقای 5 ساله گزارش شده در اکثر سری‌ها هنوز نسبتاً پایین است، در محدوده 10٪ تا 30٪. با این حال، این میزان بقا باید در زمینه سایر بیماران مبتلا به سرطان معده M1، مرحله IV در نظر گرفته شود. درمان HIPEC نئوادجوانت سیستمیک و مبتنی بر لاپاروسکوپی نیز در تلاش برای کاهش حجم بیماری صفاقی و بهبود میزان سیتوردکشن کامل استفاده شده است. در مجموع، نتایج گزارش‌شده برای CRS-HIPEC در کارسینوماتوز صفاقی معده در بهترین حالت ناامیدکننده هستند و باید جراح را از استفاده‌ی بی‌رویه از این روش برحذر داشت. ممکن است با هزینه‌ی بالای بالقوه برای بیماران، سود بسیار کمی حاصل شود. میزان گزارش‌شده‌ی عمل مجدد و فیستول پس از عمل بالا و مدت بستری در بیمارستان بسیار طولانی است.

با رژیم‌های شیمی‌درمانی مدرن و تهاجمی، می‌توان با شیمی‌درمانی سیستمیک به تنهایی، به نتایج بقای مشابهی دست یافت، به‌ویژه در جمعیت‌های بیمار بسیار منتخب. برای این بیماران، که زمان بقا در آنها ماه‌ها اندازه‌گیری می‌شود، یک عمل جراحی تهاجمی و بسیار بیمارگونه ممکن است به نفع آنها نباشد. با این حال، این مفهوم جذاب است و در بیمارانی که زیست‌شناسی مناسبی دارند، ممکن است شانس معقولی برای پاسخ پایدار ارائه دهد. استفاده از HIPEC لاپاروسکوپی در بیماری با حجم کم ممکن است موقعیتی باشد که این تکنیک در آن به بهترین شکل اعمال شود. برای روشن شدن نقش CRS-HIPEC در بیماران مبتلا به متاستازهای صفاقی ایزوله، تحقیقات بیشتری لازم است.

HIPEC کمکی

برای بیماران مبتلا به تومورهای T4 با تهاجم سروزی، خطر عود، به ویژه عود صفاقی، حتی در بیمارانی که سیتولوژی منفی دارند، بالا است. تا یک سوم بیماران ممکن است پس از برداشتن تومور، عود صفاقی داشته باشند. بر اساس این مشاهدات، مفهوم HIPEC پیشگیرانه یا کمکی در زمان گاسترکتومی برای درمان بیماری میکروسکوپی در تلاش برای کاهش عودهای صفاقی جذاب است. چندین کارآزمایی بالینی تصادفی کوچک تلاش کرده‌اند تا این نظریه را آزمایش کنند. به نظر می‌رسد که HIPEC پس از گاسترکتومی ایمن است و منجر به افزایش عوارض پس از عمل نمی‌شود. یافته‌ها در مورد تأثیر بقا، چه به طور کلی و چه بدون بیماری، متناقض است. یک متاآنالیز از 10 کارآزمایی تصادفی نشان داد که HIPEC به طور قابل توجهی بقای کلی و عود صفاقی را بهبود بخشیده است، با کاهش خطر نسبی تجمعی 0.73. این یافته‌ها در مطالعاتی که از میتومایسین C یا 5-FU، با یا بدون شیمی‌درمانی سیستمیک استفاده کرده‌اند، سازگار بود. برای تعریف کامل‌تر نقش HIPEC در زمان گاسترکتومی برای کاهش خطر عود صفاقی، به آزمایش‌های بزرگتر و چند مرکزی نیاز است.

رویکرد کلی و پیگیری

الگوریتم عملی درمان سرطان معده در MD Anderson را می‌توان به صورت آنلاین و با فرمتی که دائماً به‌روز می‌شود، در وب‌سایت MD Anderson یافت.

یک ارزیابی اولیه جامع برای تعیین مرحله بالینی انجام می‌شود که بر اساس آن بررسی‌های بیشتر یا درمان توصیه می‌شود. ضایعات اولیه T1a برای EMR در نظر گرفته می‌شوند. گاسترکتومی اولیه بدون درمان نئوادجوانت معمولاً فقط در موارد منتخب با بیماری T1b یا T2 بدون هیچ گونه شواهدی از بیماری غدد لنفاوی در نظر گرفته می‌شود.

در غیر این صورت، اکثر بیماران برای شیمی‌درمانی نئوادجوانت یا شیمی‌درمانی-پرتودرمانی ارزیابی می‌شوند. مرحله‌بندی مجدد با تصویربرداری مقطعی پس از اتمام درمان نئوادجوانت قبل از برداشتن تومور ترجیح داده می‌شود.

پس از گاسترکتومی، بیماران دارای غدد لنفاوی منفی ممکن است به سادگی تحت نظر قرار گیرند یا برای شیمی‌درمانی-پرتودرمانی توصیه شوند. بیماران T3 یا بالاتر، یا کسانی که غدد لنفاوی مثبت دارند، معمولاً بسته به رژیم نئوادجوانت خود، شیمی‌درمانی-پرتودرمانی یا شیمی‌درمانی کمکی دریافت می‌کنند. همه بیماران برای شرکت در کارآزمایی‌های بالینی مرتبط و مناسب ارزیابی می‌شوند.

بیماران معمولاً هر 3 ماه یکبار در 2 سال اول پس از برداشتن تومور ویزیت می‌شوند. شرح حال دقیق و معاینه فیزیکی، همراه با مطالعات آزمایشگاهی (شمارش کامل سلول‌های خون، آزمایش‌های عملکرد کبد، شیمی‌سنجی، پره‌آلبومین، ویتامین B12 و سطح ویتامین D) انجام می‌شود. سی‌تی‌اسکن قفسه سینه، شکم و لگن هر 6 ماه پس از جراحی به مدت 2 سال و سپس سالانه انجام می‌شود. مهم است که شدت پیگیری را با توانایی احتمالی برای سود رساندن به بیماری که عود بیماری دارد، متعادل کنیم. در بیمارانی که تحت عمل جراحی گاسترکتومی ساب توتال قرار گرفته‌اند، آندوسکوپی باید در پایان سال اول پس از جراحی، یک بار دیگر در سال بعد و در نهایت یک بار دیگر 5 سال پس از جراحی در نظر گرفته شود.

بیمارانی که درمان مبتنی بر پروتکل دریافت می‌کنند، اغلب مطالعات مرحله‌بندی مکررتری دارند، اما هرگز ثابت نشده است که این امر بر بقای بیمار تأثیر می‌گذارد.

شاید مهمترین دلایل برای پیگیری دقیق بیماران، تشخیص و رسیدگی به هرگونه عوارض پس از گاسترکتومی و به دست آوردن داده‌های دقیق عود و بقا در بیماران در آزمایشات بالینی باشد.

سایر بدخیمی‌های معده

لنفوم معده

دستگاه گوارش شایع‌ترین محل لنفوم غیرهوچکین خارج گره‌ای (NHL) است. دو سوم لنفوم‌های دستگاه گوارش در معده رخ می‌دهند، در حالی که کمتر از 5٪ نئوپلاسم‌های معده لنفوم هستند. دو نوع بافت‌شناسی اصلی، لنفوم‌های سلول B ناحیه حاشیه‌ای درجه پایین از نوع بافت لنفاوی مرتبط با مخاط (MALT) و لنفوم سلول B بزرگ منتشر درجه بالا (DLBCL) هستند. مورد اخیر تقریباً در یک سوم موارد حاوی یک جزء MALT با درجه پایین است. اینکه آیا لنفوم‌های درجه بالا از لنفوم‌های MALT مشتق می‌شوند یا خیر، هنوز مشخص نیست، با این حال، پاتوژنز هر دو اغلب به گاستریت مزمن و عفونت با H. pylori نسبت داده می‌شود. علائم اولیه لنفوم معده اغلب غیر اختصاصی است و تأخیر در تشخیص شایع است. شایع‌ترین علائم در زمان مراجعه عبارتند از درد (88٪)، از دست دادن اشتها (47٪)، کاهش وزن (25٪)، خونریزی (19٪) و استفراغ (18٪). انسداد و سوراخ شدن ممکن است، اما علائم شایعی نیستند. تشخیص با ارزیابی آندوسکوپی فوقانی و بیوپسی قطعی می‌شود.

بیوپسی‌های متعدد باید در هر ناحیه از معده، دوازدهه و GEJ انجام شود. از تمام ضایعات مشکوک و همچنین مخاط به ظاهر طبیعی باید نمونه‌برداری شود. بیوپسی‌های عمیق‌تر، از جمله EMR احتمالی، ممکن است برای تأیید تشخیص لازم باشد. وجود هلیکوباکتر پیلوری باید از طریق هیستوپاتولوژی، سطح آنزیم اوره‌آز (آزمایش تنفسی) و سرولوژی مشخص شود. آزمایش جابجایی t(11;18) باید در موارد لنفوم MALT انجام شود، زیرا وجود آن با مقاومت در برابر درمان‌های خاص، از جمله ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری، مرتبط است. ارزیابی آزمایشگاهی شامل سطح لاکتات دهیدروژناز و بتا-2-میکروگلوبولین و همچنین آسپیراسیون و بیوپسی مغز استخوان است. وسعت بیماری با تصویربرداری مقطعی از قفسه سینه، شکم و لگن ارزیابی می‌شود. روند کلی در چند دهه گذشته از درمان جراحی لنفوم معده به سمت درمان غیرجراحی بوده است.

درمان اولیه برای لنفوم MALT در مراحل اولیه و درجه پایین شامل رژیم‌های آنتی‌بیوتیکی و مهارکننده‌های پمپ پروتون برای ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری است و در اکثر بیماران منجر به بهبودی طولانی مدت می‌شود. ارزیابی عدم موفقیت لنفوم MALT در بهبود با ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری تنها پس از چند سال امکان‌پذیر است، زیرا میانگین زمان بهبودی تومور ۱۵ ماه است. ارزیابی آندوسکوپی سریالی برای ارزیابی پاسخ به درمان استفاده می‌شود. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد بیماران با بیماری باقیمانده محدود را می‌توان با خیال راحت تحت نظر قرار داد یا با یک درمان جایگزین مبتنی بر هلیکوباکتر پیلوری درمان کرد. بیماران مبتلا به جابجایی t(11;18) اغلب در برابر ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری مقاوم هستند و ممکن است نیاز به درمان با درمان چندوجهی داشته باشند. برای بیمارانی که پس از درمان هلیکوباکتر پیلوری، لنفوم MALT آنها پایدار است یا بیمارانی که شواهدی از عفونت هلیکوباکتر پیلوری ندارند، پرتودرمانی خارجی ۹۰ تا ۱۰۰ درصد پاسخ کامل دارد و منجر به بهبودی پایدار در اکثر بیماران می‌شود.

به عنوان یک روش جایگزین، در صورتی که پرتودرمانی منع مصرف داشته باشد یا ممکن است نسبت به پرتودرمانی ارجحیت داشته باشد، می‌توان از شیمی‌درمانی تک‌دارویی یا ریتوکسیماب (آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD20) استفاده کرد تا در صورت ابتلای بیمار به آدنوکارسینوم معده یا GEJ (که در موارد متعددی دیده‌ایم)، تأثیر آن بر گزینه‌های درمانی آینده به حداقل برسد.

شیمی‌درمانی ترکیبی، که اغلب با ریتوکسیماب ترکیب می‌شود، برای بیمارانی که خونریزی دستگاه گوارش، بیماری موضعی حجیم یا بیماری سیستمیک پیشرونده دارند، در نظر گرفته می‌شود. پایش دقیق بدون درمان نیز در بیماران بدون علامت با بیماری‌های همراه که مانع از پرتودرمانی تهاجمی یا درمان سیستمیک می‌شوند، گزینه‌ای است.

DLBCL شایع‌ترین نوع لنفوم معده است. درمان متفاوت است اما معمولاً شامل شیمی‌درمانی ترکیبی تهاجمی مبتنی بر آنتراسیکلین، از جمله CHOP (سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین، وینکریستین و پردنیزون) و R-CHOP (با ریتوکسیماب) است.

اضافه کردن رزکسیون جراحی به شیمی‌درمانی سیستمیک، بقا را بهبود نمی‌بخشد. در بیمارانی که DLBCL معده حاوی یک جزء MALT با درجه پایین است، ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری می‌تواند منجر به پاسخ کامل و بهبودی پایدار شود. نقش رادیوتراپی تثبیتی هنوز مشخص نیست. مطالعات گذشته‌نگر نشان می‌دهد که بیماران مبتلا به بیماری موضعی (مراحل I و II) ممکن است با اضافه کردن رادیوتراپی تثبیتی، میزان عود موضعی کمتری داشته باشند. توسعه این رژیم‌های درمانی منجر به بهبود قابل توجهی در میزان بقای کلی شده است. بیمارانی که عود می‌کنند با شیمی‌درمانی با دوز بالا و به دنبال آن پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ درمان می‌شوند.

در حال حاضر، شایع‌ترین موارد نیاز به مداخله جراحی در لنفوم معده شامل خونریزی، سوراخ شدن، انسداد و یافته نادر بیماری موضعی باقی مانده پس از درمان اولیه است. در حالی که برداشتن تومور با عمل جراحی از نظر تاریخی نتایج بسیار خوبی را برای لنفوم معده نشان داده است، اما تا حد زیادی به نفع رژیم‌های شیمی‌درمانی و پرتودرمانی با نتایج انکولوژیک قابل مقایسه و نتایج کیفیت زندگی برتر کنار گذاشته شده است. عوارضی که نیاز به مداخله جراحی در طول درمان لنفوم معده دارند نادر است (حدود 5٪). بیمارانی که تومورهای بزرگ، حجیم و ترانس‌مورال دارند، در معرض بیشترین خطر عوارض مرتبط با درمان مانند سوراخ شدن هستند. در این بیماران، کاهش دوز برای اولین دوره شیمی‌درمانی می‌تواند به عنوان یک اقدام احتیاطی مورد استفاده قرار گیرد، در حالی که بیمار به دقت از نظر عوارض تحت نظر قرار می‌گیرد.

تومورهای نورواندوکرین (NET)

تورم‌های نورواندوکرین معده کمتر از 10٪ از کل تومورهای نورواندوکرین را تشکیل می‌دهند، اما میزان بروز آن در ایالات متحده در حال افزایش است. اینکه آیا این به دلیل افزایش استفاده از آندوسکوپی و متعاقباً افزایش تعداد تومورهای بدون علامت تشخیص داده شده است یا افزایش واقعی در بروز این تومورها، مشخص نیست. چهار نوع متمایز از تومورهای شبکه‌ای معده (NETs) با سیر بالینی و پیش‌آگهی متغیر توصیف شده‌اند. تومورهای شبکه‌ای معده (NETs) نیز طبق معیارهای سازمان بهداشت جهانی (WHO) به سه طبقه‌بندی طبقه‌بندی می‌شوند: تومورهای خوش‌خیم (کارسینوئید)، کارسینوم نورواندوکرین خوش‌خیم (کارسینوئید بدخیم) و کارسینوم نورواندوکرین با تمایز ضعیف. تومورهای شبکه‌ای معده نوع ۱ شایع‌ترین نوع هستند و ۷۰ تا ۸۰ درصد از کل موارد را تشکیل می‌دهند. معمولاً این تومورها بدون علامت، کوچک (معمولاً کمتر از ۱ سانتی‌متر)، خوش‌خیم و چند کانونی هستند. اکثر بیماران زن هستند (۷۰ تا ۸۰ درصد) و این بیماری در زمینه گاستریت آتروفیک مزمن و هیپرپلازی سلول‌های شبه انتروکرومافین (ECL) ایجاد می‌شود.

این بیماران سطح گاسترین پلاسمای بالایی دارند و تولید اسید معده آنها کم است. متاستاز غدد لنفاوی منطقه‌ای نادر است و معمولاً فقط در تومورهای بزرگتری که به لایه عضلانی پروپریا نفوذ می‌کنند، رخ می‌دهد. برداشتن آندوسکوپی درمان انتخابی برای تومورهای کوچک (کمتر از 2 سانتی‌متر) است. برداشتن یا برداشتن جراحی برای تومورهای بزرگتر یا تهاجمی‌تر در نظر گرفته می‌شود. نظارت آندوسکوپی به تنهایی نیز در تومورهای کوچک و بدون علامت یک گزینه است. تومورهای نوع 1 تمایل به عود دارند و تومورهای بزرگتر و پیشرفته‌تر ممکن است با آدنوکارسینوم همزمان همراه باشند، بنابراین نظارت آندوسکوپی دقیق و طولانی مدت مورد نیاز است. این بیماران پیش‌آگهی عالی با بقای 5 و 10 ساله دارند که قابل مقایسه با جمعیت عمومی است.

تورم‌های غدد لنفاوی نوع 2 با نئوپلازی غدد درون‌ریز متعدد مرتبط با سندرم زولینگر-الیسون (ZES) مرتبط با نوع 1 (MEN-1) مرتبط هستند. آنها 5 تا 6 درصد از تومورهای غدد درون‌ریز معده را تشکیل می‌دهند. این تومورها به ندرت در بیماران مبتلا به سندرم روده تحریک‌پذیر (ZES) به صورت پراکنده ایجاد می‌شوند (کمتر از 0.1٪)، با این حال در بیماران مبتلا به MEN-1/ZES نسبتاً شایع هستند (15٪ تا 30٪). این بیماری معمولاً در اواخر دوره (15 تا 20 سال) بیماری MEN-1/ZES ایجاد می‌شود. تومورها معمولاً تمایز خوبی دارند، چند کانونی، کوچک (کمتر از 1.5 سانتی‌متر) و محدود به مخاط/زیرمخاط هستند. هیپرپلازی ECL شایع است. این بیماران سطح گاسترین پلاسما و تولید اسید معده بالایی دارند. در تومورهای بزرگتر از 2 سانتی‌متر یا با تهاجم به لایه عضلانی پروپریا، تا 30٪ شیوع گسترش غدد لنفاوی منطقه‌ای یا بیماری متاستاتیک وجود دارد. درمان با هدف محلی‌سازی و حذف منبع هیپرگاسترینمی انجام می‌شود.

درمان با هدف تعیین محل و حذف منبع هیپرگاسترینمی انجام می‌شود؛ این امر معمولاً مستلزم برداشتن موضعی گاسترینومای دوازدهه یا پانکراس تولیدکننده گاسترین است.

آنالوگ‌های سوماتوستاتین برای مهار رشد تومور، به ویژه در بیمارانی که هیپرگاسترینمی در آنها قابل اصلاح جراحی نیست، استفاده می‌شوند. برداشتن تومورهای نوع ۲ NET برای تومورهایی با علائم مشکوک یا اثبات شده بدخیمی در نظر گرفته می‌شود. بیماران مبتلا به NET معده نوع ۲، میزان بقای ۵ ساله ۶۰ تا ۷۵ درصد دارند.

بین ۱۴ تا ۲۵ درصد از NETهای معده، نوع ۳ هستند. این نئوپلاسم‌های پراکنده تهاجمی‌تری هستند که با هیپرپلازی ECL، هیپرگاسترینمی یا هر بیماری دیگر معده مرتبط نیستند. آنها در مردان شایع‌تر هستند. تومورها معمولاً منفرد، بزرگ (۳ تا ۵ سانتی‌متر) و به خوبی تمایز یافته هستند. سطح گاسترین پلاسما و تولید اسید معده معمولاً در محدوده طبیعی است (اگرچه استفاده از مهارکننده‌های پمپ پروتون ممکن است بر این امر تأثیر بگذارد و باید در طول ارزیابی در نظر گرفته شود).

نفوذ به لایه عضلانی پروپریا رایج است و تهاجم به تمام لایه‌های دیواره معده در تقریباً ۵۰٪ از بیماران مشاهده می‌شود. متاستازها در بیش از 50٪ از بیماران با ضایعات بزرگتر وجود دارند. درمان مشابه آدنوکارسینوم معده است و شامل برداشتن جراحی برای دستیابی به حاشیه‌های منفی، تشریح غدد لنفاوی و در نظر گرفتن شیمی‌درمانی سیستمیک است. به دلیل زیست‌شناسی عموماً مطلوب این تومورها، درمان‌های جراحی تهاجمی یا تخریبی باید در نظر گرفته شوند، زیرا بقای کلی نسبتاً طولانی حتی در بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک گزارش شده است.

نوع 4 آدنوکارسینوم معده جدیدترین طبقه‌بندی است و 6 تا 8 درصد از آدنوکارسینوم‌های معده را تشکیل می‌دهد. این تومورها بیشتر در مردان رخ می‌دهند و از کارسینوم نورواندوکرین (سلول کوچک) بسیار بدخیم و با تمایز ضعیف تشکیل شده‌اند. بیماران معمولاً در مرحله پیشرفته با توده‌های اولیه بزرگ (>5 سانتی‌متر) و اغلب زخمی که تهاجم موضعی نشان می‌دهند و اغلب متاستاز دارند، مراجعه می‌کنند. به همین دلیل، مداخله جراحی به ندرت برای این بیماران مناسب است، اما ممکن است در موارد نادر بیماری موضعی در نظر گرفته شود.

شیمی درمانی سیستمیک در آدنوکارسینوم‌های معده متاستاتیک اثربخشی محدودی دارد. اکثر مطالعات، درمان‌های NETهای متاستاتیک را از چندین محل اولیه ارزیابی کرده‌اند. آنالوگ‌های سوماتوستاتین در شرایط متاستاتیک با بهبود نسبی در زمان پیشرفت تومور ارزیابی شده‌اند. اورولیموس بر بقای بیماران مبتلا به NET پانکراس تأثیر دارد، اما داده‌های محدودی در مورد اثربخشی آن در NET معده وجود دارد.

رویکرد کلی ما به NET معده در MD Anderson نوع NET، درجه WHO و بیماری‌های همراه بیمار را در نظر می‌گیرد. برای NET معده نوع ۱ و ۲، برداشتن جراحی برای NETهای بزرگتر از ۲ تا ۳ سانتی‌متر قطر توصیه می‌شود. به دلیل ماهیت کند رشد NET معده نوع ۱ و ۲، مدیریت غیرجراحی ممکن است در بیماران مسن‌تر یا افرادی که بیماری‌های همراه قابل توجهی دارند، ترجیح داده شود. آنالوگ‌های سوماتوستاتین می‌توانند رگرسیون NETهای معده کوچک (کمتر از ۱ سانتی‌متر) را تقویت کنند و همچنین ممکن است از عود پس از برداشتن جلوگیری کنند. هنگامی که برداشتن کامل R0 امکان‌پذیر باشد، درمان جراحی تهاجمی و/یا ابلیتیو ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک نوع ۱، ۲ و ۳ که با دقت انتخاب شده‌اند، در نظر گرفته شود.

نتیجه‌گیری

سرطان معده برای دستیابی به نتایج بلندمدت موفق، نیازمند رویکردی متفکرانه و چندرشته‌ای است. درمان پایدار ممکن است تنها در تعداد کمی از بیمارانی که سرطان معده در مراحل اولیه در آنها تشخیص داده می‌شود، امکان‌پذیر باشد. با این حال، همه بیماران مبتلا به سرطان معده می‌توانند از ارزیابی توسط یک جراح باتجربه به همراه یک تیم چندرشته‌ای برای تدوین یک برنامه درمانی جامع که نیازها و اهداف هر بیمار را برآورده کند، بهره‌مند شوند. درمان‌های جدید، از جمله نویدبخش ایمونوتراپی، همچنان در سرطان معده مورد ارزیابی قرار می‌گیرند. جراح همیشه نقش اساسی در تشخیص، مرحله‌بندی و درمان این بیماری ایفا خواهد کرد.