تومورهای آدرنال

نویسندگان: کیسی بی. دانکن و جفری ای. لی

مقدمه

ارزیابی و درمان جراحی مناسب تومورهای آدرنال می‌تواند پیچیده باشد و شامل استفاده از تصویربرداری تشخیصی مناسب، ارزیابی انتخابی هورمون‌های غدد درون‌ریز و در صورت لزوم جراحی کم تهاجمی یا باز باشد. پیشرفت‌ها در تصویربرداری تشخیصی، تشخیص زودهنگام و برنامه‌ریزی دقیق درمان جراحی را تسهیل کرده است، در حالی که پیشرفت‌ها در تکنیک‌های جراحی کم تهاجمی و باز، توانایی جراح را در به حداقل رساندن عوارض جراحی و در عین حال به حداکثر رساندن نتایج بهبود بخشیده است.

ارزیابی بیماری که با توده آدرنال مراجعه می‌کند، نیاز به درک فیزیولوژی غدد درون‌ریز آدرنال مرتبط دارد. ارزیابی بیوشیمیایی مناسب و ارزیابی رادیوگرافی توده آدرنال شناسایی شده قبل از هرگونه مداخله جراحی بسیار مهم است، زیرا ارزیابی بیوشیمیایی به تعیین وضعیت عملکردی تومور کمک می‌کند و مدیریت، از جمله نقش بالقوه جراحی را آگاه می‌سازد. تومورهای آدرنال عملکردی رایج شامل آدنوم‌های آدرنال تولیدکننده کورتیزول، فئوکروموسیتوم‌ها، آلدوسترونوم‌ها و کارسینوم‌های قشر آدرنال هستند. تومورهای آدرنال غیرفعال شامل آدنوم‌های آدرنال غیرفعال یا «اینسیدنتالوما»، متاستاز به غده آدرنال و تومورهای اولیه غیرمعمول از جمله آنژیومیلولیپوماها می‌شوند. پیشرفت‌های جدیدتر در ژنتیک، به ویژه برای بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوما، به طور فزاینده‌ای در مدیریت بیماران مبتلا به تومورهای آدرنال و خانواده‌های آنها گنجانده شده است.

آناتومی

غدد آدرنال ساختارهای زوجی و هرمی شکل هستند که در قسمت خلف صفاق در بالای وجه فوقانی-میانی هر کلیه قرار دارند. وزن غده آدرنال طبیعی بالغ تقریباً 4 تا 5 گرم است و ابعاد آن تقریباً 4 تا 5 سانتی‌متر به صورت عمودی، 3 سانتی‌متر به صورت عرضی و 1 سانتی‌متر در صفحه قدامی-خلفی است. غدد آدرنال ساختارهای نرم و بسیار عروقی هستند. غدد آدرنال دارای دو لایه جنینی، آناتومیکی و عملکردی مجزا هستند: قشر (بیرونی) و مدولا (داخلی). قشر معمولاً یک لایه نازک (1 تا 2 میلی‌متر) به رنگ زرد روشن است که هورمون‌های استروئیدی تولید می‌کند. از سطح به عمق، به ناحیه گلومرولوزا که آلدوسترون معدنی-کورتیکوئیدی تولید می‌کند، ناحیه فاسیکولاتا که کورتیزول گلوکوکورتیکوئیدی تولید می‌کند و ناحیه رتیکولاریس که استروئیدهای جنسی، عمدتاً آندروژن‌ها، را تولید می‌کند، تقسیم می‌شود. مدولا یک لایه قرمز-خاکستری تیره است که نوراپی نفرین و اپی نفرین تولید می‌کند. خونرسانی شریانی به غدد فوق کلیوی از شاخه‌های شریان فرنیک تحتانی، شریان کلیوی و مستقیماً از آئورت تأمین می‌شود. شریان‌های تغذیه‌کننده به هم می‌پیوندند و یک شبکه شریانی کپسولی تشکیل می‌دهند که مویرگ‌ها را در سراسر قشر مغز می‌فرستد، که متعاقباً برای تشکیل یک سیستم پورتال وریدی که به مدولای آدرنال تخلیه می‌شود، ترکیب می‌شوند.

در مدولا، رگ‌ها به هم می‌پیوندند تا به ورید مرکزی آدرنال بپیوندند. مدولای آدرنال همچنین توسط شریانچه‌های مدولای که مستقیماً به ماده مدولایی نفوذ می‌کنند، تغذیه می‌شود. اگرچه تعدادی ورید کوچک سطح قشر آدرنال را تخلیه می‌کنند، ورید مرکزی بیشتر خون را از مدولا که از قشر آدرنال سرچشمه می‌گیرد، از طریق شبکه کپسولی تخلیه می‌کند. ورید آدرنال راست هنگام خروج از غده کوتاه و پهن است و بلافاصله با زاویه حاده وارد قسمت خلفی جانبی ورید اجوف تحتانی می‌شود. ورید آدرنال چپ به صورت قدامی خارج می‌شود و معمولاً به ورید کلیوی چپ تخلیه می‌شود، اگرچه گاهی اوقات ممکن است مستقیماً وارد ورید اجوف تحتانی شود. بنابراین معمولاً کنترل عروقی ورید آدرنال چپ آسان‌تر است. کنترل عروقی و کانولاسیون ورید آدرنال راست می‌تواند چالش برانگیز باشد، به ویژه با افزایش اندازه تومور آدرنال (شکل 16.1).

شکل ۱۶.۱ آناتومی عروق آدرنال. (با اجازه از کاوامورا دی، نولان تی. ساختارهای شکمی و سطحی، ویرایش چهارم. فیلادلفیا، پنسیلوانیا: ولترز کلوور، ۲۰۱۷، بازنشر شده است.)

آلدوسترونوما

آلدوسترونیسم اولیه اولین بار توسط جی. دبلیو. کان در سال ۱۹۵۵ در شرایطی که یک آدنوم ترشح کننده آلدوسترون ۴ سانتی‌متری همراه با فشار خون بالا و هیپوکالمی (سندرم کان) وجود داشت، توصیف شد. از آن زمان، مشخص شده است که آلدوسترونیسم اولیه ممکن است علل متعددی داشته باشد. این بیماری توسط انجمن غدد درون ریز به عنوان “یک مسئله مهم بهداشت عمومی” اعلام شده است و به پزشکان توصیه می‌شود که “غربالگری بیماران مبتلا به فشار خون بالا را به طور قابل توجهی افزایش دهند”. دو علت اصلی آن آدنوم تولیدکننده آلدوسترون یک طرفه (۶۰٪) و هیپرپلازی دو طرفه آدرنال یا آلدوسترونیسم ایدیوپاتیک (۴۰٪) است.

سایر علل نادر آلدوسترونیسم اولیه شامل هیپرپلازی اولیه یک طرفه آدرنال، کارسینوم قشر آدرنال تولیدکننده آلدوسترون، آلدوسترونیسم خانوادگی (آلدوسترونیسم سرکوب‌شده با گلوکوکورتیکوئید و ایدیوپاتیک) و تومورهای تخمدان ترشح‌کننده آلدوسترون است. آلدوسترونیسم اولیه از نظر تاریخی مسئول تقریباً 0.5٪ تا 2.0٪ از کل موارد فشار خون بالا تصور می‌شد، اما با استفاده اخیر از آزمایش‌های تشخیصی گسترده‌تر و حساس‌تر، اکنون تخمین زده می‌شود که عامل ایجادکننده تا 15٪ از موارد فشار خون بالا باشد. علاوه بر این، آلدوسترونیسم اولیه 5٪ تا 10٪ از موارد فشار خون بالا را که با جراحی قابل اصلاح هستند، تشکیل می‌دهد. نشان داده شده است که بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه دارای اختلال عملکرد قلبی، مغزی-عروقی و کلیوی هستند که ممکن است با درمان مناسب بهبود یافته یا معکوس شوند، بنابراین از بررسی و درمان تهاجمی بیماران مشکوک به این بیماری پشتیبانی می‌کند.

تظاهرات بالینی

علائم آلدوسترونیسم اولیه معمولاً خفیف و غیر اختصاصی هستند. شایع‌ترین علائم عبارتند از سردرد، ضعف عضلانی، خستگی، پرنوشی، پرادراری و شب ادراری. فشار خون بالا تقریباً همیشه وجود دارد اما اغلب خفیف است و فشار خون دیاستولیک در بیش از 70٪ موارد کمتر از 120 میلی‌متر جیوه است. بیماران مشخصاً داروهای ضد فشار خون متعددی مصرف می‌کنند. دستورالعمل‌های بالینی فعلی انجمن غدد درون‌ریز که در ماه مه ۲۰۱۶ منتشر شد، ارزیابی بیوشیمیایی برای آلدوسترونیسم اولیه را در بیمارانی با فشار خون بالای ۱۵۰/۱۰۰ میلی‌متر جیوه مقاوم به سه داروی ضد فشار خون، بیماران با فشار خون کنترل‌شده (که به صورت <۱۴۰/۹۰ میلی‌متر جیوه تعریف می‌شود) که چهار یا بیشتر داروی ضد فشار خون مصرف می‌کنند، و افراد مبتلا به فشار خون بالا و یکی از موارد زیر توصیه می‌کند: هیپوکالمی (خودبه‌خودی یا ناشی از دیورتیک)، تومور اتفاقی آدرنال، آپنه خواب یا سابقه خانوادگی فشار خون بالا یا سکته مغزی در سنین پایین (کمتر از ۴۰ سال). علاوه بر این، توصیه می‌شود که همه بستگان درجه یک بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه شناخته‌شده غربالگری شوند.

تشخیص

یافته‌های اولیه‌ای که از تشخیص آلدوسترونیسم اولیه پشتیبانی می‌کنند شامل فشار خون بالا و هیپوکالمی خودبه‌خودی است. با این حال، مشاهده شده است که هیپوکالمی در کمتر از ۵۰٪ از بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه رخ می‌دهد. نشان داده شده است که نیمی از بیماران مبتلا به آدنوم ترشح کننده آلدوسترون و تنها ۱۷٪ از بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم ایدیوپاتیک، غلظت پتاسیم سرم کمتر از ۳.۵ میلی مول در لیتر دارند. سایر اختلالات الکترولیتی ممکن است شامل هیپرناترمی و آلکالوز متابولیک هیپوکلرمیک باشد. قبل از ارزیابی غدد درون ریز، مصرف داروهای ادرارآور باید حداقل به مدت ۲ هفته قطع شود. نسبت آلدوسترون به رنین پلاسما (ARR) آزمایش غربالگری اولیه انتخابی است و زمانی دقیق‌تر است که صبح‌ها پس از حداقل ۲ ساعت بیدار ماندن و ۵ تا ۱۵ دقیقه نشستن بیمار انجام شود. نسبت آلدوسترون به رنین پلاسما بیش از ۳۰ (ng/dL: ng/mL/h) همراه با سطح آلدوسترون پلاسما بیش از ۲۰ ng/dL در غربالگری و تشخیص آلدوسترونیسم اولیه حساس و اختصاصی است. اگر تعیین آلدوسترون و رنین مبهم باشد، می‌توان با استفاده از آزمایش سرکوب سالین یا آزمایش بارگیری سدیم ۳ روزه، تشخیص را تأیید کرد؛ این مراحل تشخیصی اضافی در شرایط ساده (یعنی بیمار مبتلا به هیپوکالمی خودبه‌خودی، سطح رنین پلاسمای غیرقابل تشخیص و سطح آلدوسترون پلاسمای بیشتر از ۲۰ نانوگرم در دسی‌لیتر) غیرضروری هستند.

در آزمایش سرکوب سالین، ۲ لیتر محلول نمکی نرمال به صورت داخل وریدی طی ۴ ساعت تزریق می‌شود و آلدوسترون پلاسما اندازه‌گیری می‌شود. تأیید آلدوسترونیسم زمانی حاصل می‌شود که سطح آلدوسترون پلاسما بیشتر از ۱۰ نانوگرم در دسی‌لیتر باشد (در صورت عدم وجود آلدوسترونیسم اولیه، ترشح آلدوسترون باید با تزریق سالین سرکوب شود). در آزمایش بارگیری سدیم ۳ روزه (۱۰۰ میلی‌مول NaCl در روز)، در روز سوم آزمایش، یک نمونه ادرار ۲۴ ساعته برای اندازه‌گیری آلدوسترون، سدیم و پتاسیم گرفته می‌شود و سدیم و پتاسیم سرم به طور همزمان اندازه‌گیری می‌شوند. تأیید آلدوسترونیسم زمانی حاصل می‌شود که آلدوسترون ادرار بیش از ۱۴ میکروگرم در ۲۴ ساعت باشد. در آزمایش دوم، نشان دادن بارگیری کافی نمک مهم است؛ بنابراین سدیم ادرار باید بیش از ۲۰۰ میلی‌اکی‌والان در ۲۴ ساعت باشد. انتخاب آزمایش تأییدی به میزان همکاری بیمار، هزینه، در دسترس بودن آزمایشگاه و تخصص محلی بستگی دارد.

تصویربرداری

پس از تشخیص بیوشیمیایی آلدوسترونیسم، تمایز آدنوم یک طرفه آدرنال (60٪ موارد) از هیپرپلازی دو طرفه ناحیه گلومرولوزا (آلدوسترونیسم ایدیوپاتیک، 40٪ موارد) بسیار مهم است. در بیماران مبتلا به آدنوم تولیدکننده آلدوسترون، آدرنالکتومی یک طرفه هیپوکالمی را اصلاح کرده و فشار خون را در 70٪ از بیماران تحت درمان جراحی کاهش می‌دهد. با این حال، جراحی در بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم ایدیوپاتیک ارزش کمی دارد و فشار خون بالا را تنها در 19٪ از بیماران درمان می‌کند. بیماران مبتلا به آدنوم یک طرفه معمولاً جوان‌تر هستند و فشار خون شدیدتر، سطح رنین پایین‌تر، سطح پپتید ناتریورتیک دهلیزی بالاتر، سطح آلدوسترون پلاسما بالاتر و بنابراین هیپوکالمی شدیدتری نسبت به بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم ایدیوپاتیک دارند. با این حال، این یافته‌ها به تنهایی نمی‌توانند بیماران مبتلا به آدنوم یک طرفه را از بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم ایدیوپاتیک به طور دقیق متمایز کنند. دستورالعمل‌های بالینی انجمن غدد درون‌ریز، اسکن توموگرافی کامپیوتری (CT) غده فوق کلیوی را به عنوان روش تصویربرداری اولیه برای تعیین محل ترشح آلدوسترون توصیه می‌کنند.

تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) در تعیین زیرگروه آلدوسترونیسم، مزیتی نسبت به CT نشان نداده است، در حالی که پرهزینه‌تر و دارای وضوح مکانی کمتری نسبت به CT است. آدنوم آدرنال ترشح‌کننده آلدوسترون ممکن است در CT به صورت یک ندول کوچک هیپودنس با تخلیه کنتراست در فاز تأخیری در 15 دقیقه ظاهر شود. با این حال، آنچه که به نظر می‌رسد میکروآدنوما باشد، در واقع ممکن است هیپرپلازی آدرنال یا یک ندول غیرفعال قشر آدرنال باشد. هیپرپلازی ایدیوپاتیک آدرنال (IAH) نیز می‌تواند در CT طبیعی به نظر برسد. کارسینوم‌های نادر قشر آدرنال تولیدکننده آلدوسترون معمولاً اندازه بزرگی دارند (>4 سانتی‌متر) و یافته‌هایی در تصویربرداری دارند که مشکوک به بدخیمی هستند. بیماران جوان (کمتر از ۳۵ سال) با یافته‌های واضح و روشن (آلدوسترون به طور قابل توجهی بالا، هیپوکالمی خود به خودی و ضایعه یک طرفه در سی‌تی‌اسکن که با آدنوم مطابقت دارد) می‌توانند بدون آزمایش تأییدی، مستقیماً تحت عمل جراحی آدرنالکتومی قرار گیرند.

در بیمارانی که ندول ندارند، ندول‌های کوچک، ندول‌های دو طرفه دارند یا در مواردی که تصویر بیوشیمیایی واضح نیست، نمونه‌برداری از ورید آدرنال (AVS) می‌تواند در انتخاب بیماران مناسب برای مداخله جراحی و تأیید سمت تومور فعال مفید باشد. نمونه‌برداری از ورید آدرنال یک آزمایش تهاجمی است که انجام آن نیاز به تخصص ویژه دارد.

علاوه بر این، دشواری در کانولاسیون ورید آدرنال کوتاه و راست به طور خاص می‌تواند منجر به نتایجی شود که تفسیر آنها دشوار یا غیرممکن است. در دستان باتجربه، عوارض AVS، مانند ترومبوز ورید آدرنال، خونریزی، انفارکتوس آدرنال و کمردرد، تقریباً در ۲.۵٪ موارد رخ می‌دهد و معمولاً با مدیریت محافظه‌کارانه برطرف می‌شود. در یک مطالعه گذشته‌نگر کلاسیک که در کلینیک مایو انجام شد، یانگ و همکارانش 203 بیمار مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه و تصویربرداری سی‌تی قبلی را برای نمونه‌برداری وریدی انتخابی انتخاب کردند. تزریق 50 میکروگرم کوسینتروپین در ساعت، 30 دقیقه قبل از کاتتریزاسیون وریدهای آدرنال با روش فمورال از راه پوست آغاز شد. تزریق مداوم کوسینتروپین به منظور به حداقل رساندن نوسانات ناشی از استرس در سطح آلدوسترون، به حداکثر رساندن گرادیان کورتیزول بین ورید آدرنال و ورید اجوف تحتانی و به حداکثر رساندن ترشح آلدوسترون از آدنوم استفاده می‌شود. نمونه‌های وریدی از هر دو ورید آدرنال (نمونه سمت چپ از ورید فرنیک تحتانی نزدیک ورودی ورید آدرنال گرفته شد) و ورید اجوف تحتانی در زیر سطح وریدهای کلیوی گرفته شد. غلظت کورتیزول و آلدوسترون به منظور تأیید قرارگیری صحیح کاتتر اندازه‌گیری شد. نمونه‌برداری در صورتی موفقیت‌آمیز تلقی می‌شد که سطح پلاسمایی کورتیزول در ورید آدرنال بیش از پنج برابر ورید اجوف تحتانی باشد. غلظت آلدوسترون هر ورید آدرنال بر غلظت کورتیزول مربوطه تقسیم شد تا اثر رقیق‌سازی نامتقارن بین وریدهای آدرنال اصلاح شود. کانولاسیون دو طرفه آدرنال در 194 نفر از 203 بیمار موفقیت‌آمیز بود. از این 194 بیمار، سی‌تی‌اسکن بیماری یک طرفه یا دو طرفه را در 53٪ به درستی تشخیص داد.

تنها بر اساس یافته‌های سی‌تی‌اسکن، 21.7٪ از بیماران ممکن است به اشتباه به عنوان کاندید جراحی بای‌پس شده باشند، در حالی که 24.7٪ ممکن است آدرنالکتومی غیرضروری داشته باشند. در یک بررسی سیستماتیک که 38 مطالعه شامل 950 بیمار را بررسی کرد، که همه آنها علاوه بر AVS، سی‌تی‌اسکن یا ام‌آر‌آی نیز داشتند، در 37.8٪ از بیماران نادرست بود. این مطالعه نتیجه گرفت که تصمیمات درمانی بر اساس سی‌تی‌اسکن یا ام‌آر‌آی منجر به آدرنالکتومی نامناسب در ۱۴.۶٪ از بیماران، محرومیت از آدرنالکتومی در ۱۹.۱٪ از بیماران و آدرنالکتومی در سمت نادرست در ۳.۹٪ از بیماران شده است. با توجه به این نتایج و سایر نتایج، AVS می‌تواند در تصمیم‌گیری‌های درمانی تا ۵۰٪ از بیماران نقش داشته باشد.

نسبت آلدوسترون اصلاح‌شده با کورتیزول از «سمت بالا» به «سمت پایین» بیش از ۴:۱ نشان‌دهنده ترشح یک‌طرفه آلدوسترون است، در حالی که نسبت کمتر از ۳:۱ (یا نسبت‌های بالا در هر دو طرف و پاسخ مشابه به تحریک ACTH) نشان‌دهنده ترشح بیش از حد آلدوسترون دوطرفه است.

عواملی که نشان داده شده است با جانبی‌سازی موفقیت‌آمیز توسط AVS مرتبط هستند عبارتند از سطح پایین رنین پلاسما، نسبت بالای آلدوسترون به رنین پلاسما و ضایعه‌ای با اندازه حداقل ۳ سانتی‌متر در سی‌تی‌اسکن. استفاده از تحریک ACTH و تأیید موقعیت کاتتر توسط سطح کورتیزول آدرنال به محیطی >۵ با بالاترین میزان جانبی‌سازی همراه است. با استفاده از این معیارها، حساسیت ۹۵٪ و ویژگی ۱۰۰٪ گزارش شده است.

AVS از نظر فنی در تقریباً ۲۰٪ موارد ناموفق است، اگرچه این تعداد با افزایش تجربه رادیولوژیست بهبود می‌یابد. به طور خاص، این به دلیل دشواری در کانولاسیون ورید آدرنال راست است که میزان آن می‌تواند در مراکز کم حجم به ۳۰٪ برسد. با وجود این، پاسترناک و همکارانش نشان دادند که کانولاسیون فقط ورید آدرنال چپ

هنوز هم اغلب می‌تواند جانبی‌سازی را پیش‌بینی کند؛ بیمارانی که نسبت آلدوسترون ورید آدرنال چپ به ورید اجوف تحتانی (LAV/IVC) آنها بیشتر از 5.5 است، احتمالاً دچار افزایش ترشح هورمون در سمت چپ هستند، در حالی که بیمارانی که این نسبت کمتر از 0.5 است، احتمالاً دچار افزایش ترشح هورمون در سمت راست (به دلیل سرکوب غده طرف مقابل) هستند. رویکرد فعلی ما برای ارزیابی بیماران مشکوک به آلدوسترونیسم اولیه در شکل 16.2 نشان داده شده است.

درمان

درمان آلدوسترونیسم اولیه به علت بیماری بستگی دارد. هیپرپلازی دو طرفه آدرنال معمولاً با استفاده از آنتاگونیست آلدوسترون، اسپیرونولاکتون، به بهترین شکل از نظر پزشکی مدیریت می‌شود. عوارض جانبی اسپیرونولاکتون، از جمله ژنیکوماستی، اختلال نعوظ، اختلالات قاعدگی و گرفتگی عضلات، می‌تواند باعث محدودیت در پذیرش بیمار شود. اکثر بیماران می‌توانند با این دارو به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون، به کنترل کافی فشار خون خود دست یابند.

شکل ۱۶.۲ الگوریتمی برای ارزیابی بیمار مشکوک به آلدوسترونیسم اولیه.

وقتی آدنوم تولیدکننده آلدوسترون یا هیپرپلازی یک‌طرفه آدرنال تشخیص داده می‌شود، درمان مناسب همچنان جراحی و برداشتن تومور است. هیپرپلازی یک‌طرفه آدرنال را نمی‌توان قبل از عمل از آدنوم تشخیص داد؛ با این وجود، درمان یکسان است. قبل از عمل، بیماران باید تحت درمان با اسپیرونولاکتون و مکمل پتاسیم قرار گیرند تا به عادی‌سازی تعادل مایعات و الکترولیت‌ها در یک دوره ۳ تا ۴ هفته‌ای کمک شود.

عادی‌سازی هیپوکالمی، سطح آلدوسترون و نسبت آلدوسترون به رنین پلاسما در تقریباً ۱۰۰٪ بیماران مبتلا به آلدوسترونومای یک‌طرفه پس از عمل رخ می‌دهد. تا ۷۰٪ از بیماران پس از آدرنالکتومی، فشار خونشان بهبود می‌یابد، در حالی که ۳۰٪ به مدیریت مداوم با داروهای ضد فشار خون نیاز خواهند داشت. حتی کسانی که به درمان مداوم ضد فشار خون نیاز دارند، معمولاً در مقایسه با قبل از عمل، به داروهای کمتری برای کنترل کافی فشار خون نیاز دارند. عواملی که پیش‌بینی‌کننده بهبود یا درمان فشار خون بالا پس از آدرنالکتومی هستند عبارتند از: جنسیت زن، سن کمتر، سطح پایین‌تر رنین قبل از عمل، مدت کوتاه‌تر فشار خون بالا (که نشان می‌دهد اثرات قلبی عروقی طولانی‌مدت مستقل از سطح آلدوسترون رخ می‌دهد) و داروهای ضد فشار خون کمتر قبل از عمل. نشان داده شده است که بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه در معرض خطر بیشتری برای عوارض قلبی عروقی و کلیوی، از جمله آریتمی، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، بیماری مزمن کلیه و مرگ هستند. آدرنالکتومی قطر، حجم و بار کاری بطن چپ را کاهش می‌دهد، سفتی شریان کاروتید را بهبود می‌بخشد و آلبومینوری را معکوس می‌کند. همچنین نشان داده شده است که آدرنالکتومی در بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه که مستعد برداشتن جراحی هستند، نسبت به درمان دارویی مادام‌العمر مقرون به صرفه‌تر است.

از آنجایی که تقریباً همه بیماران مبتلا به آلدوسترونوما تومورهای نسبتاً کوچکی دارند که عموماً خوش‌خیم هستند، معمولاً کاندیداهای بسیار خوبی برای یک رویکرد کم‌تهاجمی هستند. برداشتن جراحی می‌تواند از طریق لاپاراسکوپی ترانس ابدومینال یا رتروپریتونوسکوپی انجام شود. در حالی که رویکرد جراحی استاندارد برای بیماران مبتلا به آلدوسترونوما، آدرنالکتومی یک طرفه است، جراحی حفظ آدرنال (آدرنالکتومی جزئی) در بیماران منتخب با نتایج خوب انجام شده است.

تقریباً 2٪ یا کمتر از کارسینوم‌های قشر آدرنال باعث آلدوسترونیسم ایزوله می‌شوند. در موارد بسیار نادر که بیماری با آلدوسترونیسم و ​​توده بزرگ آدرنال مراجعه می‌کند، باید از رویکرد قدامی باز برای تسهیل برداشتن کامل استفاده شود (به بخش کارسینوم قشر آدرنال مراجعه کنید).

آدنومای آدرنال تولیدکننده کورتیزول

سندرم کوشینگ اولین بار توسط هاروی دبلیو کوشینگ در سال 1932 توصیف شد و به حالتی از هیپرکورتیزولیسم اشاره دارد که می‌تواند ناشی از تعدادی از فرآیندهای پاتولوژیک مختلف باشد (جدول 16.1). تنظیم کورتیزول شامل حلقه‌های بازخوردی از طریق غده هیپوفیز و هیپوتالاموس است. شایع‌ترین علت سندرم کوشینگ، تجویز استروئید خارجی است. پس از حذف بیمارانی که استروئیدهای خارجی مصرف می‌کنند، تقریباً 70٪ از موارد باقیمانده هیپرکورتیزولیسم، ثانویه به ترشح بیش از حد هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) از غده هیپوفیز است، وضعیتی که به عنوان بیماری کوشینگ شناخته می‌شود. بیماری کوشینگ معمولاً توسط یک آدنوم هیپوفیز کوچک (<1 سانتی‌متر) ایجاد می‌شود. ترشح نابجای ACTH، که به عنوان سندرم ACTH نابجا شناخته می‌شود، علت تقریباً 15٪ از موارد سندرم کوشینگ است. سندرم ACTH نابجا در 80٪ موارد توسط تومورهای بدخیم ایجاد می‌شود. سرطان ریه تقریباً سه چهارم موارد را تشکیل می‌دهد و موارد باقی مانده ناشی از سرطان پانکراس، تومورهای کارسینوئید، سرطان تیروئید مدولاری، فئوکروموسیتوم و سایر تومورهای نورواندوکرین است. ترشح نابجای فاکتور آزاد کننده کورتیکوتروپین بسیار نادر است اما در چند مورد گزارش شده است.

جدول 16.1علل شایع سندرم کوشینگ

ترشح بیش از حد کورتیزول از غدد فوق کلیوی (مستقل از ACTH) تقریباً 10 تا 20 درصد موارد سندرم کوشینگ را تشکیل می‌دهد. علت اصلی، آدنوم آدرنال در 50 تا 60 درصد موارد و کارسینوم قشر آدرنال در 20 تا 25 درصد موارد است. هیپرپلازی دو طرفه آدرنال، 20 تا 30 درصد موارد باقی مانده را تشکیل می‌دهد.

تظاهرات بالینی

افزایش وزن شایع‌ترین ویژگی هیپرکورتیزولیسم است و عمدتاً در ناحیه تنه رخ می‌دهد. این چاقی مرکزگرا، همراه با تحلیل عضلات در اندام‌ها، رسوب چربی در ناحیه سر و گردن (“صورت ماه”)، و کیفوز پشتی (“قوز بوفالو”) به بیمار یک ظاهر بدنی مشخص می‌دهد. خطوط شکمی، فشار خون بالا، قند خون بالا، افسردگی، کبودی، پوکی استخوان و بی‌نظمی‌های قاعدگی نیز می‌توانند رخ دهند. کودکان مبتلا به سندرم کوشینگ، افزایش وزن همراه با کاهش رشد خطی دارند. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که ۲ تا ۳ درصد از بیماران مبتلا به دیابت شیرین کنترل نشده، سندرم کوشینگ را تأیید کرده‌اند، در حالی که ۵.۸ درصد از بیمارانی که در کلینیک‌های غدد درون‌ریز برای دیابت، فشار خون بالا یا سندرم تخمدان پلی‌کیستیک ویزیت می‌شوند، در نهایت مبتلا به سندرم کوشینگ تشخیص داده می‌شوند. به طور مشابه، تقریباً ۱۰ درصد از بیماران مبتلا به پوکی استخوان و شکستگی مهره، مبتلا به سندرم کوشینگ تشخیص داده شده‌اند. در برخی از بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ به دلیل تومور قشر آدرنال، این علائم ممکن است خفیف یا حتی کاملاً وجود نداشته باشند (“سندرم کوشینگ تحت بالینی”، که بعداً در این بخش مورد بحث قرار می‌گیرد). کارسینوم‌های قشر آدرنال می‌توانند کورتیزول تولید کنند، اما اغلب آندروژن نیز تولید می‌کنند که منجر به مردانه شدن و هیرسوتیسم می‌شود.

تشخیص

نشان داده شده است که بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ در معرض خطر بیشتری برای عوارض قلبی عروقی و عفونی هستند، بنابراین بر اهمیت تشخیص و درمان زودهنگام تأکید می‌شود.

ارزیابی سندرم کوشینگ باید ابتدا با هدف تشخیص و سپس تعیین علت انجام شود. برای تشخیص قطعی، باید وضعیت هیپرکورتیزولیسم (افزایش کورتیزول) ثبت شود. دستورالعمل‌های بالینی انجمن غدد درون‌ریز در حال حاضر توصیه می‌کنند که ابتدا شرح حال کاملی از دارو گرفته شود و سپس هر بیماری که ویژگی‌های غیرمعمول برای سن یا ویژگی‌های متعدد و پیشرونده (که در بالا توضیح داده شد) دارد، در کودکانی که قدشان کوتاه و وزنشان زیاد می‌شود و در بیمارانی که به‌طور اتفاقی توده آدرنال در آنها کشف شده است، آزمایش شود.

غدد آدرنال بزرگسالان به‌طور متوسط ​​روزانه 10 تا 30 میلی‌گرم کورتیزول ترشح می‌کنند. این ترشح از یک تغییر روزانه پیروی می‌کند: سطح کورتیزول معمولاً در اوایل صبح بالا و در عصر پایین است. حساس‌ترین آزمایش غربالگری اولیه برای هیپرکورتیزولیسم در بیماران مبتلا به توده آدرنال، آزمایش سرکوب 1 میلی‌گرم دگزامتازون در طول شب است (که در زیر توضیح داده شده است).

برای اثبات عدم سرکوب کورتیزول پس از 1 میلی‌گرم دگزامتازون، باید اندازه‌گیری کورتیزول آزاد (متابولیزه نشده) ادرار 24 ساعته انجام شود. سطح طبیعی عموماً زیر 80 میکروگرم در روز است. علاوه بر این، برای تعیین علت افزایش سطح کورتیزول، باید سطح ACTH پلاسما بررسی شود. ترشح ACTH نیز از یک تغییر روزانه پیروی می‌کند و ۱ تا ۲ ساعت قبل از کورتیزول رخ می‌دهد. سطوح سرکوب‌شده ACTH در بیماران مبتلا به آدنوم‌های عملکردی آدرنال، کارسینوم‌های قشر آدرنال یا هیپرپلازی آدرنال با عملکرد خودکار مشاهده می‌شود. در چنین مواردی، ترشح خودکار کورتیزول توسط فرآیند پاتولوژیک درون غده آدرنال، آزادسازی ACTH هیپوفیز را مهار می‌کند (“سندرم کوشینگ مستقل از ACTH”). بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ (یعنی ACTH ترشح‌کننده آدنوم هیپوفیز) معمولاً سطح ACTH پلاسمایی دارند که بالا یا در محدوده بالایی طبیعی است (“سندرم کوشینگ وابسته به ACTH”).

هنگامی که یک منبع نابجا برای ترشح ACTH وجود دارد، به عنوان مثال، با یک فرآیند تومور متاستاتیک، سطح ACTH پلاسما معمولاً به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد. حساس‌ترین روش استاندارد برای تشخیص هیپرکورتیزولیسم، آزمایش سرکوب یک میلی‌گرم دگزامتازون در طول شب است. یک میلی‌گرم دگزامتازون به صورت خوراکی در ساعت ۱۰:۰۰ یا ۱۱:۰۰ شب مصرف می‌شود. اکثریت قریب به اتفاق افراد طبیعی، سطح کورتیزول خود را در ساعت ۸:۰۰ صبح روز بعد به کمتر از ۵ میکروگرم در دسی‌لیتر کاهش می‌دهند. عدم کاهش سطح کورتیزول ساعت ۸:۰۰ صبح به کمتر از ۵ میکروگرم در دسی‌لیتر، با هیپرکورتیزولیسم مطابقت دارد. این آزمایش تنها ۳٪ میزان منفی کاذب دارد، اما متأسفانه میزان مثبت کاذب آن تا ۳۰٪ است. در حالی که یک آزمایش سرکوب دگزامتازون در طول شب طبیعی، هیپرکورتیزولیسم قابل توجه بالینی را رد می‌کند، نتیجه غیرطبیعی آزمایش لزوماً وجود هیپرکورتیزولیسم را اثبات نمی‌کند، اما نیاز به بررسی بیشتر دارد. بسیاری از متخصصان در حال حاضر آزمایش‌های بیشتری را حتی در بیمارانی که مقادیر کورتیزول سرم آنها بین ۱.۸ تا ۵ میکروگرم در دسی‌لیتر است، برای افزایش تشخیص هیپرکورتیزولیسم تحت بالینی پیشنهاد می‌کنند (به زیر مراجعه کنید). طبیعتاً، وقتی از حد آستانه پایین‌تری استفاده می‌شود، اختصاصیت کاهش می‌یابد و نتایج مثبت کاذب بیشتری به دست می‌آید.

از آنجایی که نتایج مثبت کاذب شایع است، بیمارانی که پس از آزمایش شبانه سطح کورتیزول بالایی دارند، باید با اندازه‌گیری سطح کورتیزول و ACTH در ساعت ۸ صبح به همراه جمع‌آوری ادرار ۲۴ ساعته برای کورتیزول بدون ادرار، تحت ارزیابی بیشتر قرار گیرند.

کورتیزول ادرار آزاد ۲۴ ساعته تا حدودی حساسیت کمتری نسبت به سرکوب شبانه دگزامتازون دارد، اما اختصاصی‌تر است. در بیمارانی که علائم یا نشانه‌های واضح هیپرکورتیزولیسم دارند، باید برای تعیین کورتیزول، یک نمونه ادرار زمان‌بندی‌شده گرفته شود. توصیه می‌شود بیماران حداقل دو نمونه ادرار ارائه دهند و اولین نمونه ادرار صبحگاهی دور ریخته شود. باز هم، سطح طبیعی کورتیزول ادرار آزاد کمتر از ۸۰ میکروگرم در روز است. این آزمایش در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه و کسانی که در سه‌ماهه دوم و سوم بارداری هستند، به اندازه کافی دقیق نیست. نکته مهم این است که سطح سولفات دهیدرواپی‌آندروسترون معمولاً در بیمارانی که سرکوب ACTH ناشی از ترشح کورتیزول خودکار توسط توده آدرنال دارند، پایین خواهد بود. در موارد مبهم، ممکن است یک آزمایش رسمی ۲ روزه دگزامتازون با دوز پایین برای تشخیص وجود تولید بیش از حد کورتیزول توسط تومور آدرنال انجام شود. دوز 0.5 میلی‌گرم دگزامتازون هر 6 ساعت به مدت 2 روز با سطح کورتیزول ادرار 24 ساعته قبل و بعد از دگزامتازون تجویز می‌شود. به عنوان یک جایگزین، افرادی که پس از آزمایش 1 میلی‌گرم دگزامتازون شبانه، سرکوب کورتیزول ناموفق داشته‌اند، ممکن است تحت دوز بالاتری (3 یا 8 میلی‌گرم سرکوب شبانه) قرار گیرند. بیمارانی که ترشح مستقل واقعی کورتیزول دارند، باید با این دوزهای بالاتر دگزامتازون، همچنان عدم سرکوب را نشان دهند.

در بیمارانی که سندرم کوشینگ مستقل از ACTH دارند، باید سی‌تی‌اسکن یا ام‌آر‌آی غده فوق کلیوی برای تعیین محل منبع هیپرکورتیزولیسم انجام شود. در بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ وابسته به ACTH (سطح ACTH با دگزامتازون سرکوب نشده است)، می‌توان سی‌تی‌اسکن و ام‌آر‌آی قفسه سینه و به دنبال آن نمونه‌برداری از سینوس پتروزال دو طرفه انجام داد. سی‌تی‌اسکن یا ام‌آر‌آی زین ترکی نیز می‌تواند قبل از برداشتن جراحی تومور هیپوفیز استفاده شود.

 درمان

مدیریت مناسب سندرم کوشینگ به علت زمینه‌ای بستگی دارد. بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ باید در صورت قابل برداشت بودن آدنوم هیپوفیز، تحت عمل جراحی هیپوفیزکتومی ترانس اسفنوئیدال قرار گیرند. پرتودرمانی هیپوفیز نیز ممکن است در مواردی که برداشتن تومور درمانی نداشته باشد یا در غیر این صورت اندیکاسیون نداشته باشد، استفاده شود. در بیماران مبتلا به سندرم ACTH نابجا، باید بیماری بدخیم زمینه‌ای شناسایی و درمان شود. آدرنالکتومی دو طرفه فقط گاهی اوقات برای بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ اندیکاسیون دارد و باید برای کسانی که به مدیریت استاندارد، از جمله درمان دارویی و هیپوفیزکتومی ترانس اسفنوئیدال پاسخ نمی‌دهند، در افرادی که سرطان اولیه یا متاستاتیک غیرقابل برداشت دارند که باعث تولید نابجای ACTH می‌شود، و در افرادی که به دلیل عواقب هیپرکورتیزولیسم آشکار، دچار آسیب به اندام‌های انتهایی می‌شوند، در نظر گرفته شود. داده‌های اخیر از موسسه ما نشان می‌دهد که در بیماران مبتلا به هیپرکورتیزولیسم وابسته به ACTH (چه ناشی از ضایعه هیپوفیز یا ترشح نابجا) که به سایر گزینه‌های درمانی مقاوم هستند، آدرنالکتومی دو طرفه می‌تواند اختلالات متابولیک را بهبود بخشد و عوارض جانبی مربوط به درمان‌های پزشکی را به حداقل برساند. با این حال، انتخاب دقیق بیمار ضروری است، زیرا این بیماران معمولاً قبل از جراحی وضعیت عملکردی ضعیفی دارند و بقای کلی آنها محدود است.

بیماران مبتلا به هیپرپلازی دو طرفه آدرنال که به طور خودکار عمل می‌کنند، معمولاً نیاز به آدرنالکتومی کامل دو طرفه دارند. در صورت انجام آدرنالکتومی دو طرفه، بیماران نه تنها به پوشش استروئیدی قبل از عمل (جداول 16.2 و 16.3) بلکه به جایگزینی مادام العمر گلوکوکورتیکوئیدها و مینرالوکورتیکوئیدها نیز نیاز دارند. آدرنالکتومی دو طرفه را می‌توان به صورت لاپاروسکوپی، رتروپریتونوسکوپی، از طریق رویکرد خلفی رتروپریتونئال باز یا از طریق لاپاراتومی باز انجام داد. رویکرد ترجیحی فعلی ما برای اکثر این بیماران از طریق رویکرد رتروپریتونئوسکوپی با حداقل تهاجم است، زمانی که وضعیت بدن و اندازه آدرنال اجازه دهد.

جدول 16.2توصیه‌هایی برای پوشش گلوکوکورتیکوئیدها در دوران عمل

 

جدول 16.3مقایسه داروهای استروئیدی رایج

بیمارانی که نئوپلاسم تولیدکننده کورتیزول در غده فوق کلیوی دارند، چه تومور آدنوم باشد و چه کارسینوم، باید تحت عمل جراحی برداشتن غده فوق کلیوی درگیر قرار گیرند. اگرچه تقریباً همه آدنوم‌ها قابل برداشتن هستند، اما کارسینوم‌های قشر آدرنال که کورتیزول ترشح می‌کنند، تنها در 25 تا 35 درصد از بیماران قابل برداشتن هستند. شیمی‌درمانی ترکیبی و همچنین درمان آدرنولیتیک با میتوتان، در بیماران مبتلا به کارسینوم قشر آدرنال غیرقابل برداشتن یا متاستاتیک، فعالیت نشان داده است، اما هیچ یک از این درمان‌ها درمان قطعی محسوب نمی‌شوند. علائم مربوط به هیپرکورتیزولیسم در بیماران مبتلا به تومورهای عملکردی متاستاتیک یا غیرقابل برداشتن، گاهی اوقات می‌توانند با عوامل مختلفی که برای بافت آدرنال سمی هستند یا در سنتز هورمون استروئیدی تداخل دارند، از جمله میتوتان و همچنین آمینوگلوتتیمید، متیراپون یا کتوکونازول، به حداقل برسند.

سندرم کوشینگ تحت بالینی

سندرم کوشینگ تحت بالینی، که “افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید خودمختار تحت بالینی” نیز نامیده می‌شود، حالتی از هیپرکورتیزولیسم بدون یافته‌های بالینی آشکار یا فنوتیپ سندرم کوشینگ است.

سندرم کوشینگ تحت بالینی ممکن است در حداکثر 20٪ از بیماران مبتلا به تومورهای آدرنال که ظاهراً به صورت تصادفی ایجاد شده‌اند، رخ دهد. اگرچه این بیماران طبق تعریف علائم و نشانه‌های آشکار سندرم کوشینگ را ندارند، اما بررسی بیشتر اغلب سابقه فشار خون بالا، افزایش وزن و هیپرلیپیدمی را روشن می‌کند. در حال حاضر هیچ معیار “استاندارد طلایی” برای تشخیص سندرم کوشینگ تحت بالینی وجود ندارد، اما بهترین آزمایش غربالگری برای شناسایی وجود احتمالی این بیماری، آزمایش سرکوب 1 میلی‌گرم دگزامتازون در طول شب است. سطح کورتیزول سرم صبحگاهی کمتر از 1.8 میکروگرم در دسی‌لیتر نشان دهنده سرکوب مناسب و رد هیپرکورتیزولیسم است، در حالی که سطح بالاتر از آن نشان دهنده وجود احتمالی سندرم کوشینگ تحت بالینی در بیماران بدون علائم و نشانه‌های معمول است. آزمایش کورتیزول بزاق در اواخر شب، جایگزینی برای بیمارانی است که مشکوک به سندرم کوشینگ بالینی (کلاسیک) یا تحت بالینی هستند و به عنوان یک آزمایش تأییدی در حال حاضر محبوب‌تر از آزمایش دگزامتازون ۴۸ ساعته است.

تغییرات کورتیزول سرم در عرض چند دقیقه در سطح کورتیزول بزاق منعکس می‌شود. انجام این آزمایش آسان، غیرتهاجمی است و نشان داده شده است که به ویژه در کودکان مشکوک به سندرم کوشینگ مفید است. در این آزمایش، از بیماران خواسته می‌شود که در دو شب جداگانه بین ساعت ۱۱ شب و نیمه شب، نمونه بزاق بدهند. بزاق از طریق آبریزش غیرفعال در یک لوله یا جویدن پنبه توسط بیمار به مدت ۱ تا ۲ دقیقه جمع‌آوری می‌شود. بیمارانی که سندرم کوشینگ کلاسیک یا تحت بالینی ندارند، باید تغییرات شبانه‌روزی طبیعی در ترشح کورتیزول نشان دهند، به طوری که سطح کورتیزول بزاق آنها در نیمه شب کمتر از ۱۴۵ نانوگرم در دسی‌لیتر باشد، در حالی که بیماران مبتلا به ترشح کورتیزول غیر طبیعی و خودبخودی باید سطح بزاق بالاتری داشته باشند. توصیه‌های کلی برای برداشتن آدرنال در بیماران جوانی است که ندول یک طرفه آدرنال با ویژگی‌های تصویربرداری مطابق با آدنوم آدرنال و سندرم کوشینگ تحت بالینی اثبات شده یا مشکوک دارند، به ویژه در صورت وجود اختلالات متابولیک مطرح کننده (فشار خون بالا، چربی خون بالا، چاقی، دیابت، پوکی استخوان). مطالعات متعددی روند بهبود و/یا رفع این بیماری‌های همراه را پس از برداشتن جراحی، علاوه بر بهبود کیفیت زندگی گزارش شده، نشان داده‌اند.

نکته مهم این است که بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ تحت بالینی ممکن است نیاز به جایگزینی گلوکوکورتیکوئید در حین و بعد از عمل داشته باشند (جداول 16.2 و 16.3)، زیرا سرکوب ACTH ثانویه به هیپرکورتیزولیسم می‌تواند منجر به آتروفی غده فوق کلیوی طرف مقابل شود که اغلب منجر به علائم نارسایی آدرنال پس از برداشتن غده آسیب دیده می‌شود. در صورت نیاز به استروئیدها پس از عمل، معمولاً می‌توان دوز آنها را ظرف 6 تا 12 ماه پس از عمل کاهش داد.

فئوکروموسیتوما

فئوکروموسیتوماها نوعی فشار خون بالای غدد درون ریز هستند که به طور بالقوه قابل درمان هستند و در صورت عدم درمان، بیماران را در معرض خطر بالای عوارض و مرگ و میر، به ویژه در حین جراحی و بارداری قرار می‌دهند. فئوکروموسیتوماها تومورهای نورواکتودرمال هستند که از سلول‌های کرومافین مدولای آدرنال منشأ می‌گیرند. ده درصد از تومورهای سلول کرومافین نورواکتودرمال در مکانی خارج از آدرنال (بولب کاروتید، مدیاستن، شکم، لگن، مثانه، ناف کلیه و اندام زوکرکاندل [واقع در بین شریان مزانتریک تحتانی و دو شاخه شدن آئورت]) قرار دارند و پاراگانگلیوما نامیده می‌شوند. میزان تخمینی بروز فئوکروموسیتوما و پاراگانگلیوما بین 0.005٪ تا 0.1٪ از جمعیت عمومی و بین 0.1٪ تا 0.3٪ از جمعیت بزرگسال مبتلا به فشار خون بالا است. تقریباً 10٪ از فئوکروموسیتوم‌های آدرنال دو طرفه هستند و برخی از بیماران با تومورهای متعدد مراجعه می‌کنند. فئوکروموسیتوم‌ها 5٪ از توده‌های آدرنال را که به طور تصادفی کشف می‌شوند، تشکیل می‌دهند. شواهد بافت‌شناسی بدخیمی را می‌توان در 5٪ تا 10٪ از فئوکروموسیتوم‌ها و 15٪ تا 35٪ از پاراگانگلیوماها نشان داد.

تهاجم به اندام‌های مجاور و/یا وجود بیماری متاستاتیک از ویژگی‌های تعیین‌کننده بدخیمی هستند که تشخیص آنها از نظر بافت‌شناسی می‌تواند دشوار یا غیرممکن باشد. بیماری متاستاتیک اغلب در استخوان‌ها، کبد، ریه‌ها، کلیه‌ها و غدد لنفاوی رخ می‌دهد. عود موضعی پس از برداشتن جراحی در 6.5 تا 16.5 درصد از بیماران رخ می‌دهد. بیماری متاستاتیک، در صورت بروز، معمولاً در زمان تشخیص وجود دارد، اما ثبت شده است که تا 40 سال پس از تشخیص اولیه نیز رخ می‌دهد.

ژنتیک

از نظر تاریخی، تخمین زده می‌شود که فئوکروموسیتوم‌های خانوادگی تقریباً 10٪ موارد را تشکیل می‌دهند (“قانون 10٪”)؛ با این حال، داده‌های اخیر نشان می‌دهد که 40٪ یا بیشتر از موارد انتخاب نشده فئوکروموسیتوم‌های ظاهراً پراکنده در واقع ارثی هستند. تغییرات ژنتیکی مرتبط با فئوکروموسیتوم در جدول 16.4 فهرست شده‌اند.

نئوپلازی غدد درون ریز چندگانه (MEN) نوع IIA و IIB با فئوکروموسیتوم مرتبط هستند. MEN IIA با کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC)، فئوکروموسیتوم و هیپرپاراتیروئیدیسم مشخص می‌شود، اگرچه تنها یک سوم از بیماران مبتلا به MEN IIA دچار فئوکروموسیتوم بالینی قابل توجه می‌شوند. با این حال، مشخص شده است که بیماران مبتلا به MEN IIA می‌توانند دچار فئوکروموسیتوم‌های کوچک و تحت بالینی یا هیپرپلازی دو طرفه مدولای آدرنال شوند. جهش در کدون 634 (C634) از اگزون 11 پروتوآنکوژن RET به طور خاص با این ویژگی مرتبط است. نفوذ فئوکروموسیتوم (چه یک طرفه و چه دو طرفه) در بیماران مبتلا به جهش C634 در MEN IIA تقریباً 100٪ است، که نشان می‌دهد بیماران MEN IIA با جهش RET C634 باید به طور زودهنگام و مکرر از نظر فئوکروموسیتوم غربالگری شوند. خوشبختانه، خطر فئوکروموسیتوم بدخیم در این بیماران بسیار کم است. بیش از 5٪ نیست. خطر ابتلا به فئوکروموسیتوم ارثی در بیماران مبتلا به MEN I بسیار کم است، اما در این بیماران مشاهده شده است، هرچند بسیار نادر (کمتر از 1٪ از بیماران مبتلا به MEN I).

دیسپلازی‌های نورواکتودرمال شامل نوروفیبروماتوز، توبروس اسکلروز، سندرم استورج-وبر و بیماری فون هیپل-لینداو نیز با فئوکروموسیتوم‌ها مرتبط هستند. خطر ابتلا به فئوکروموسیتوم‌های ارثی در نوروفیبروماتوز نوع 1 بسیار کم است (کمتر از 1٪).

فئوکروموسیتوم همچنین می‌تواند در سندرم‌های پاراگانگلیوما ارثی (جهش در ژن‌های سوکسینات دهیدروژناز SDHD، SDHB، SDHC و SDH5) رخ دهد، و تومورهایی که جهش در زیر واحد B (SDHB) دارند، خطر بدخیمی بالایی دارند (34٪ تا 83٪). سندرم‌های پاراگانگلیومای ارثی، زمینه را برای ابتلا به پاراگانگلیوماهای خارج آدرنال و آدرنال فراهم می‌کنند. بیماران مبتلا به سندرم‌های فئوکروموسیتوم خانوادگی، به ویژه قبل از هرگونه عمل جراحی برنامه‌ریزی‌شده، نیاز به پیگیری و غربالگری دوره‌ای برای فئوکروموسیتوم دارند. نشان داده شده است که ژن‌های سرکوب‌کننده تومور nm23-H1، TIMP-4، BRMS-1، TXNIP، CRSP-3 و E-Cad در فئوکروموسیتوم‌های بدخیم کاهش بیان دارند. Ki-67، یک آنتی‌ژن هسته‌ای که به عنوان نشانگر تکثیر در انواع تومورها استفاده می‌شود، در فئوکروموسیتوم بررسی شده است. شاخص Ki-67 بیش از 3٪ می‌تواند به تمایز بین فئوکروموسیتوم‌های خوش‌خیم و بدخیم کمک کند و ممکن است پتانسیل بدخیمی را پیش‌بینی کند.

جدول 16.4تغییرات ژنتیکی عمده مرتبط با فئوکروموسیتوما/پاراگانگلیوما

همانطور که در بالا ذکر شد، داده‌های اخیر و در حال تکامل نشان می‌دهد که تا 40٪ یا بیشتر موارد فئوکروموسیتوم یا پاراگانگلیوما ارثی هستند. وقتی مشخص می‌شود که بیماران در سنین جوانی به فئوکروموسیتوم، بیماری دو طرفه یا عودکننده یا بیماری خارج از آدرنال مبتلا هستند، باید به یک سندرم ارثی مشکوک شد. چندین نویسنده غربالگری ژنتیکی یا حداقل ارجاع به یک مشاور ژنتیک آموزش دیده را برای همه بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم توصیه می‌کنند. بیمارانی که سابقه خانوادگی فئوکروموسیتوم یا پاراگانگلیوما یا یک سندرم بالینی مرتبط بر اساس ارزیابی توسط یک مشاور ژنتیک دارند، در 90٪ موارد دارای جهش هستند. با توجه به هزینه آزمایش ژنتیکی گسترده، یک رویکرد هدفمند و سیستماتیک برای آزمایش ژنتیکی پیشنهاد شده است.

ابتدا، آزمایش ژنتیکی باید بر اساس هرگونه ویژگی خانوادگی یا سندرمی، به ویژه ژن‌های RET، VHL، NF-1 و SDH باشد. در مورد بیماری بدخیم، آزمایش SDHB باید انجام شود. برای تومورهای دو طرفه، ابتدا باید ژن‌های VHL و RET آزمایش شوند و در بیماران مبتلا به بیماری خارج از آدرنال، آزمایش برای ژن‌های SDHD و SDHB باید انجام شود. پس از یافتن جهش، آزمایش بیشتری توصیه نمی‌شود، زیرا احتمال وقوع دو جهش ژنتیکی غیرمعمول است. پس از شناسایی جهش، اعضای خانواده باید آزمایش شوند. بیماران پرخطر که در آنها جهش ژنتیکی مشکوک است اما شناسایی نشده است، همچنان باید به طور منظم با معاینه فیزیکی سالانه، آزمایش بیوشیمیایی و تصویربرداری پیگیری شوند. تکرار آزمایش ژنتیکی می‌تواند با بهبود فناوری‌ها و شناسایی جهش‌های جدید در نظر گرفته شود.

تظاهرات بالینی

فشار خون بالا، پایدار یا حمله‌ای، شایع‌ترین تظاهر بالینی فئوکروموسیتوم است. افزایش حمله‌ای فشار خون می‌تواند از نظر فراوانی و مدت زمان به طور قابل توجهی متفاوت باشد و می‌تواند با وقایع مختلفی از جمله فعالیت بدنی سنگین و خوردن غذاهای سرشار از تیرامین (مانند شکلات، پنیر، شراب قرمز) آغاز شود. سایر علائم شایع شامل تعریق بیش از حد، تپش قلب، آریتمی، لرزش، اضطراب، سردرد، درد قفسه سینه، حالت تهوع و استفراغ است. بیش از نیمی از بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم دچار اختلال تحمل گلوکز هستند و ممکن است علائم دیابت شیرین، از جمله پرنوشی یا پرادراری، داشته باشند. این علائم و نشانه‌ها ثانویه به ترشح بیش از حد کاتکول آمین توسط تومورها هستند و با برداشتن تومور برطرف می‌شوند. بیماران مبتلا به تومورهای فعال به ندرت بدون علامت هستند (کمتر از 10٪ بیماران)؛ یک استثنا بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم ارثی هستند.

فئوکروموسیتوم‌های آدرنال غیرفعال نادر هستند. با این حال، پاراگانگلیوماهای خارج آدرنال ممکن است غیرفعال باشند. بیمارانی که فئوکروموسیتوم آنها به طور تصادفی کشف می‌شود، معمولاً میزان بالاتری از علائم غیر اختصاصی (درد شکم و کمر) و میزان کمتری از علائم “کلاسیک” فئوکروموسیتوم دارند، از بیماران علامت‌دار مسن‌تر هستند و احتمال کمتری دارد که یک سندرم ژنتیکی مرتبط داشته باشند.

تشخیص

تشخیص فئوکروموسیتوم با اثبات ترشح بیش از حد کاتکول آمین‌ها انجام می‌شود. افزایش سطح کاتکول آمین‌ها یا متابولیت‌های آنها در بیش از 90٪ از بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم مشاهده می‌شود. غدد فوق کلیوی و اندام زوکرکاندل آنزیم فنیل اتانول آمین-N-متیل-ترانسفراز را تولید می‌کنند که نوراپی نفرین را به اپی نفرین تبدیل می‌کند. فئوکروموسیتوم‌هایی که در جاهای دیگر ایجاد می‌شوند حاوی این آنزیم نیستند و بنابراین اپی نفرین زیادی تولید نمی‌کنند، اگر اصلاً اپی نفرین تولید کنند. در نتیجه، فئوکروموسیتوم‌های خارج از آدرنال (پاراگانگلیوما) عمدتاً دوپامین و نوراپی نفرین ترشح می‌کنند.

تعیین متانفرین بدون پلاسما یک غربالگری بسیار حساس برای وجود افزایش کاتکول آمین است و راحت‌تر از جمع‌آوری ادرار زمان‌بندی شده است. همچنین نشان داده شده است که نورمتانفرین‌های پلاسما با تشخیص فئوکروموسیتوم همبستگی دارند. جمع‌آوری ادرار ۲۴ ساعته برای تعیین سطح کاتکول‌آمین‌های آزاد (دوپامین، اپی‌نفرین و نوراپی نفرین) و متابولیت‌های آنها (نورمتانفرین، متانفرین، اسید وانیلیل ماندلیک) آزمایش اولیه انتخابی بود؛ هنوز هم می‌تواند در تأیید افزایش مشکوک کاتکول‌آمین که توسط غربالگری پلاسما شناسایی شده است، مفید باشد. یک سیستم امتیازدهی توسط کار و همکارانش پیشنهاد شده است که شامل سطوح بالای نورمتانفرین (بیش از ۱.۷ برابر بیشتر از حد طبیعی) و متانفرین (بیش از ۱.۳۴ برابر بیشتر از حد طبیعی)، سن کمتر از ۵۰ سال و اندازه تومور بزرگتر از ۳.۳ سانتی‌متر در تصویربرداری است. امتیاز ۴ یا بالاتر در تشخیص فئوکروموسیتوم، ویژگی و ارزش پیش‌بینی مثبت ۱۰۰٪ دارد.

بیمارانی که فئوکروموسیتوم آنها به طور تصادفی کشف شده است، مقادیر پایین‌تری در تمام نشانگرها، چه در پلاسما و چه در ادرار، دارند. بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم بدخیم معمولاً سطح دوپامین قابل توجهی در ادرار ۲۴ ساعته خود دارند. پزشکان باید از عوامل و داروهای رایجی که می‌توانند باعث نتایج مثبت کاذب شوند، از جمله کافئین، نیکوتین، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، فنوکسی بنزامین، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، لوودوپا، آلفا-متیل دوپا، افدرین و استامینوفن، آگاه باشند.

پس از تشخیص فئوکروموسیتوم، می‌توان مطالعات محلی‌سازی را انجام داد. بررسی تصویربرداری قبل از عمل در یک سری بزرگ از فئوکروموسیتوم‌های تایید شده از نظر بافت‌شناسی نشان داد که MRI حساس‌ترین روش (98٪) است و پس از آن تصویربرداری سی‌تی (89٪) و اسکن 131Imetaiodobenzylguanidine (MIBG) (81٪) قرار دارند. سی‌تی با کیفیت بالا می‌تواند تا 95٪ از توده‌های آدرنال بزرگتر از 6 تا 8 میلی‌متر را تشخیص دهد و معمولاً اولین مطالعه تصویربرداری انتخابی است. به ندرت پیش می‌آید که یک فئوکروموسیتوم اولیه از نظر بالینی قابل توجه توسط سی‌تی تصویربرداری نشود.

در سی‌تی، فئوکروموسیتوم معمولاً تا حدی به دلیل داشتن تراکم کلی بافت بیشتر (واحدهای هانسفیلد قبل از تزریق کنتراست >10) از آدنوم قشر مغز متمایز می‌شود. MRI ممکن است در موارد منتخب مفید باشد زیرا تصاویر با وزن T2 می‌توانند بافت کرومافین را شناسایی کنند. نسبت وزنی T2 توده آدرنال به کبد در فئوکروموسیتوم‌ها یا پاراگانگلیوماها معمولاً بیش از 3 است. در مقابل، یافته‌های MRI که با آدنوم آدرنال مطابقت دارند، سیگنال‌های T1 بالا و T2 پایین نسبت به کبد و طحال هستند. این نسبت همچنین بالاتر از نسبت معمول کارسینوم‌های قشر آدرنال و متاستازها به غده آدرنال است.

اسکن MIBG یکی دیگر از روش‌های تصویربرداری است که می‌تواند در تعیین محل فئوکروموسیتوم‌های خارج آدرنال، متاستاتیک یا دو طرفه مفید باشد. این آمین نشاندار شده با رادیو اکتیو به صورت انتخابی توسط بافت کرومافین برداشت می‌شود و می‌تواند اکثر فئوکروموسیتوم‌ها را صرف نظر از محل آنها شناسایی کند. بنابراین، اسکن MIBG در بیمارانی که شواهد بیوشیمیایی فئوکروموسیتوم دارند و تومورهای آنها را نمی‌توان با سی‌تی‌اسکن یا ام‌آر‌آی تعیین محل کرد و در ارزیابی پیگیری بیماران مبتلا به بیماری عودکننده یا متاستاتیک مشکوک یا اثبات شده مفید است. توموگرافی گسیل پوزیترون 18F-فلورودئوکسی گلوکز (18F-FDG) (FDG PET) اخیراً به عنوان جایگزینی برای MIBG، CT یا MRI مورد بررسی قرار گرفته است. تیمرز و همکارانش دریافتند که FDG PET در تشخیص فئوکروموسیتوم‌ها و پاراگانگلیوماهای غیرمتاستاتیک در مقایسه با MIBG به همان اندازه مؤثر است، اما در تشخیص بیماری متاستاتیک حساس‌تر است.

نویسندگان همچنین دریافتند که FDG PET در تعیین محل متاستازهای استخوانی در مقایسه با CT و MRI برتر است. تومورهای دارای جهش SDHB، که به ویژه مستعد بدخیمی و متاستاز هستند، اغلب در FDG PET شناسایی می‌شوند. به دلیل فراگیر بودن و حساسیت بالای آن، FDG PET به روش تصویربرداری انتخابی برای مرحله‌بندی بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم یا پاراگانگلیومای عودکننده یا متاستاتیک تبدیل شده است. امتیازدهی مقیاس‌بندی‌شده‌ی فئوکروموسیتوم غده‌ی فوق کلیوی (PASS) که بر اساس هیستوپاتولوژی تعریف شده است، برای جداسازی تومورهای خوش‌خیم و بدخیم پیشنهاد شده است. PASS شامل ۱۲ ویژگی هیستوپاتولوژیک، از جمله لانه‌های بزرگ رشد منتشر، نکروز، سلولیت، دوکی شدن، اشکال میتوزی، تهاجم عروقی و کپسولی، و پلئومورفیسم هسته‌ای و هایپرکرومازی است. اجزای PASS در تومورهای بزرگ‌تر و بیمارانی که سطوح بالاتری از متانفرین‌ها و نورمتانفرین‌ها داشتند، شایع‌تر بود. PASS بیشتر از ۴ و به‌ویژه بیشتر از ۶، با بدخیمی همراه بوده و نشان می‌دهد که بیمار باید از نظر عود بیماری از نزدیک پیگیری شود.

درمان

پس از تشخیص و تعیین محل فئوکروموسیتوم، آمادگی دقیق قبل از عمل برای جلوگیری از بحران قلبی عروقی در طول جراحی ناشی از ترشح بیش از حد کاتکول‌آمین ضروری است. تمرکز اصلی آمادگی قبل از عمل، انسداد کافی آلفا-آدرنرژیک و بازگرداندن تعادل مایعات و الکترولیت‌ها است. عمل مسدود کردن آلفا از سال ۱۹۵۶ آغاز شد، زمانی که پریستلی و همکارانش ۵۱ فئوکروموسیتوم را با استفاده از مسدود کردن آلفا در حین عمل جراحی بدون مرگ و میر برداشتند. فنوکسی بنزامین همچنان رایج‌ترین عامل مسدود کننده آلفا آدرنرژیک مورد استفاده است و معمولاً با دوز ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز شروع می‌شود. دوز به تدریج طی یک دوره ۲ تا ۳ هفته‌ای افزایش می‌یابد تا زمانی که انسداد کافی به نقطه افت فشار خون وضعیتی برسد. کل دوز مصرفی نباید از ۱ تا ۲ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم در روز تجاوز کند. در موارد فشار خون مقاوم، می‌توان انسداد کانال کلسیم را اضافه کرد. مسدود کردن بتا پس از مسدود کردن آلفا ممکن است به جلوگیری از تاکی‌کاردی و سایر آریتمی‌ها کمک کند. مسدود کردن بتا نباید انجام شود مگر اینکه انسداد آلفا برقرار شده باشد. در غیر این صورت، مسدود کننده بتا گشاد شدن عروق ناشی از اپی نفرین را مهار می‌کند و منجر به فشار خون بالاتر و فشار بر قلب چپ می‌شود. بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم علاوه بر نیاز به آمادگی دارویی، نیاز به اصلاح کاهش حجم و همچنین هرگونه عدم تعادل الکترولیتی همزمان دارند. ما بیماران را تشویق می‌کنیم که هفته قبل از عمل، نمک مصرف کنند.

مدیریت بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم در دوران قبل از عمل می‌تواند چالش برانگیز باشد، اما عموماً در مراکز باتجربه با خیال راحت انجام می‌شود. به ندرت پیش می‌آید که انسداد آلفا-آدرنرژیک قبل از عمل جراحی کامل شود. متخصص بیهوشی باید برای درمان بحران فشار خون بالا با سدیم نیتروپروساید، نیتروگلیسیرین یا نیکاردیپین آماده باشد، در حالی که تاکی آریتمی‌ها باید با بتا بلاکر یا داروهای ضد آریتمی درمان شوند. افت فشار خون ابتدا باید با افزایش حجم و به دنبال آن با داروهای وازوپرسور مانند نوراپی نفرین، فنیل افرین و وازوپرسین درمان شود.

منیزیم باعث گشاد شدن عروق شده و ضمن مسدود کردن گیرنده‌های کاتکولامین، آزادسازی کاتکولامین از مدولای آدرنال را مهار می‌کند. دوز پایین‌تر فنوکسی بنزامین قبل از عمل یا استفاده از مسدودکننده انتخابی آلفا قبل از عمل، تومورهای بزرگتر، روش‌های باز و استفاده از وازوپرسین در حین عمل با افزایش بی‌ثباتی همودینامیک در حین عمل همراه است. داروهای رایج قبل و حین عمل در جدول 16.5 فهرست شده‌اند.

اگر تصویربرداری قبل از عمل نشان‌دهنده فئوکروموسیتوم یک طرفه با اندازه متوسط ​​و خوش‌خیم با غده مقابل طبیعی از نظر رادیوگرافی باشد، در حال حاضر رویکرد لاپاروسکوپی یک طرفه یا رتروپریتونوسکوپی خلفی را ترجیح می‌دهیم. یک رویکرد کم‌تهاجمی همچنین برای بیماران مبتلا به MEN II یا بیماری فون هیپل-لیندو با فئوکروموسیتوم کوچک و یک طرفه با اندازه کمتر از تقریباً 6 سانتی‌متر مناسب است.

برای بیماران مبتلا به MEN II یا بیماری فون هیپل-لیندو با بیماری دو طرفه، یک رویکرد کم‌تهاجمی دو طرفه نیز ممکن است مناسب باشد. آدرنالکتومی با حفظ قشر مغز، چه به صورت باز و چه به صورت لاپاراسکوپی، با موفقیت در بیماران مبتلا به MEN II یا بیماری فون هیپل-لیندو با فئوکروموسیتوم دو طرفه انجام شده است و از جایگزینی مزمن هورمون استروئیدی و خطر بحران آدیسون در اکثر بیماران جلوگیری می‌کند. به طور کلی، حداقل یک سوم یک غده فوق کلیوی باید به همراه خونرسانی آن حفظ شود تا به طور قابل اعتمادی از نارسایی آدرنال جلوگیری شود. برای تومورهایی با اندازه بزرگتر از 6 سانتی متر، آدرنالکتومی باز معمولاً ترجیح داده می‌شود، اگرچه جراحان باتجربه ممکن است رویکرد فردی را اعمال کنند. چاقی و نگرانی از بدخیمی بر اساس تصویربرداری، موارد منع نسبی برای یک روش کم تهاجمی هستند. پاراگانگلیوماها نیز ممکن است به روش کم تهاجمی از طریق رویکرد رتروپریتونئوسکوپی یا رویکرد قدامی، بسته به جزئیات تومور و آناتومی بیمار و تجربه و ترجیح جراح، مورد بررسی قرار گیرند. صرف نظر از رویکرد، جراح باید تا حد امکان تومور را کمتر دستکاری کند و جریان خروجی وریدی تومور را از طریق ورید آدرنال در اسرع وقت در عمل مسدود کند (ضمن اینکه باید توجه داشت که تقسیم زودهنگام ورید بدون تقسیم همزمان جریان ورودی شریانی ممکن است باعث افزایش احتقان وریدی تومور و خونریزی برگشتی شود).

پس از عمل، بیماران باید به مدت 24 تا 48 ساعت به دقت تحت نظر باشند تا بتوان آنها را از نظر آریتمی و همچنین افت فشار خون ثانویه به گشاد شدن جبرانی عروق مشاهده کرد. افت قند خون ممکن است ناشی از کاهش تولید گلوکز ناشی از افت کاتکول آمین های در گردش باشد. فشار خون بالا ممکن است پس از عمل در 25٪ از بیماران، به ویژه در افرادی که قبل از عمل فشار خون پایدار داشتند، ادامه یابد.

در حالی که پیگیری پس از برداشتن فئوکروموسیتوم یا پاراگانگلیوما کاملاً استاندارد نشده است، پرس و همکاران. اندازه‌گیری متانفرین‌های آزاد پلاسما را در ۱، ۶ و ۱۲ ماه پس از عمل، و سپس سالانه پس از آن، علاوه بر تصویربرداری مقطعی سالانه، توصیه کنید. آزمایش‌های بیوشیمیایی باید شامل سطح متانفرین آزاد پلاسما یا جمع‌آوری ادرار زمان‌بندی شده برای تعیین کاتکول‌آمین باشد تا عود بیماری رد شود. اگر بر اساس ارزیابی بیوشیمیایی، عود مشکوک باشد، مطالعات محلی‌سازی باید همانطور که در بالا بحث شد انجام شود و در صورت امکان، برداشتن تومور عودکننده توصیه می‌شود.

جدول 16.5داروهای رایج مورد استفاده در مدیریت فئوکروموسیتوم

شایع‌ترین محل‌های متاستاز فئوکروموسیتوم بدخیم، استخوان، کبد و ریه‌ها و با شیوع کمتر، غدد لنفاوی منطقه‌ای هستند. بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم بدخیم شناخته شده یا مشکوک باید با مطالعات تصویربرداری استاندارد و همچنین اسکن MIBG مرحله‌بندی شوند. درمان باید بر اساس وسعت بیماری، فردی‌سازی شود. برداشتن فئوکروموسیتوم بدخیم، از جمله برداشتن متاستازها، در افراد پرخطر در صورتی که متاستازها وسعت محدودی داشته باشند، ممکن است در نظر گرفته شود. برداشتن توده به روش جراحی می‌تواند برای دستیابی به کنترل بیوشیمیایی، بهبود پاسخ به درمان‌های سیستمیک با کاهش بار تومور و تسکین علائم استفاده شود. با این حال، هنگامی که بیماری خارج شکمی وجود دارد، پاسخ بیوشیمیایی پایدار پس از برداشتن بعید است، که بر اهمیت انتخاب بیمار و تعیین اهداف درمانی قبل از عمل تأکید می‌کند.

درمان تسکینی ممکن است شامل درمان با آلفا-متیل تیروزین باشد که سنتز کاتکول آمین را مهار می‌کند، و همچنین مسدودکننده‌های آلفا و بتا. آنالوگ‌های سوماتوستاتین نیز برای تسکین علائم استفاده شده‌اند. رایج‌ترین رژیم‌های شیمی‌درمانی سیستمیک مورد استفاده برای فئوکروموسیتوما، دوز بالای استرپتوزوسین و ترکیبی از سیکلوفسفامید، وینکریستین و داکاربازین هستند. میزان پاسخ کلی با این رژیم‌ها تقریباً 50٪ است. پرتودرمانی فقط برای تسکین علائم متاستازهای استخوانی مؤثر بوده است. علاقه‌ای به درمان ضایعات متاستاتیک با دوزهای درمانی 131I-MIBG وجود داشته است. متأسفانه، درصد بالایی از فئوکروموسیتوماهای متاستاتیک 131I-MIBG را جذب نمی‌کنند. بنابراین، میزان پاسخ به علائم 75٪ تا 90٪ است در حالی که میزان پاسخ به تومور 30٪ تا 47٪ است.

سایر گزینه‌های جایگزین برای درمان بیماری متاستاتیک شامل آمبولیزاسیون شریانی، کموآمبولیزاسیون، کرایو ابلیشن و ابلیشن با فرکانس رادیویی است. میزان بقای ۵ ساله برای بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم بدخیم تقریباً ۴۳٪ است، بدون اینکه تفاوت معنی‌داری در میزان بقا بین فئوکروموسیتوم‌های آدرنال و خارج آدرنال وجود داشته باشد. بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم خوش‌خیم، میزان بقای ۵ ساله ۹۷٪ دارند. فئوکروموسیتوم در دوران بارداری شایسته ذکر ویژه است.

فئوکروموسیتوم در هر ۵۰۰۰۰ بارداری، ۱ مورد رخ می‌دهد. از نظر تاریخی، مرگ و میر مادر و جنین تقریباً ۵۰٪ بود. با این حال، با پیشرفت در تشخیص و درمان، میزان مرگ و میر به ترتیب به ۵٪ و ۱۵٪ کاهش یافته است. متانفرین‌های پلاسما و ادرار باید برای غربالگری استفاده شوند. MRI روش تصویربرداری ترجیحی در دوران بارداری است، نه CT یا MIBG. برداشتن جراحی فئوکروموسیتوم در سه ماهه اول یا دوم توصیه می‌شود، در حالی که مواردی که در سه ماهه سوم تشخیص داده می‌شوند، می‌توانند پس از زایمان برداشته شوند. زایمان سزارین به دلیل کاهش خطر مرگ و میر مادران در مقایسه با زایمان طبیعی در شرایط فئوکروموسیتوم درجا توصیه می‌شود. قبل از زایمان، باید از مسدودکننده‌های آلفا و بتا قبل از عمل استفاده شود. شایان ذکر است که فنوکسی بنزامین در ۴۸ ساعت اول زندگی، خطر افت فشار خون و دپرسیون تنفسی را در نوزاد ایجاد می‌کند. آزمایش ژنتیک در این بیماران توصیه می‌شود، زیرا ۳۰٪ از زنان باردار مبتلا به فئوکروموسیتوم دارای سندرم ارثی هستند.