سرطان‌های کبدی-صفراوی

نویسندگان: ربکا ای. اسنایدر و ژان-نیکلاس واتی

مقدمه

این فصل رویکردهای درمانی سرطان‌های اصلی کبد و صفراوی را شرح می‌دهد، به مسائل آناتومی می‌پردازد و آمادگی قبل از عمل و رویکرد جراحی را شرح می‌دهد. برای هر نوع بیماری، منابع موجود بررسی می‌شوند تا توضیحی در مورد اپیدمیولوژی، آسیب‌شناسی، تظاهرات بالینی، تشخیص، مرحله‌بندی و مسائل مربوط به درمان جراحی و چندوجهی ارائه شود.

آناتومی جراحی کبد

آناتومی کبد بسیار متغیر است. شرح تغییرات شریانی اصلی فراتر از محدوده این فصل است. با این حال، مروری بر آناتومی کبد مرتبط که برای بحث در مورد گزینه‌های برداشتن تومورهای کبدی ضروری است، ارائه شده است. بر اساس تقسیم‌بندی پورتال، می‌توان هشت بخش آناتومیک جداگانه از کبد را شناسایی کرد که اولین بار توسط Couinaud در سال ۱۹۵۷ توصیف شد. این تقسیم‌بندی عمدتاً پورتال کبد، رویکرد آناتومیکی به کبد را برای جراح فراهم می‌کند، به طوری که می‌توان هر یک از هشت بخش را با حفظ جریان ورودی عروقی، جریان خروجی وریدی و تخلیه صفراوی بخش‌های باقی‌مانده، برداشت. کبد راست معمولاً دو سوم از کل حجم کبد (TLV) و کبد چپ یک سوم را تشکیل می‌دهد. لوب دمی (بخش I)، که یک واحد آناتومیک واحد است، تقریباً ۱٪ تا ۲٪ از TLV را تشکیل می‌دهد.

سه بخش، لوب دمی را تشکیل می‌دهند: زائده دمی، دمی پاراکاوال و لوب اشپیگل. لوب دمی آناتومی صفراوی و پورتال بسیار متغیری دارد و همچنین تخلیه وریدی مخصوص به خود را دارد، و رگ‌های کوتاهی مستقیماً به ورید اجوف تحتانی تخلیه می‌شوند. کبد راست را می‌توان به بخش‌های قدامی راست و خلفی و کبد چپ را به بخش‌های جانبی و داخلی تقسیم کرد. کبد قدامی راست به بخش V در پایین و بخش VIII در بالا تقسیم می‌شود و کبد خلفی راست به بخش VI در پایین و بخش VII در بالا تقسیم می‌شود. کبد جانبی چپ به بخش‌های II و III تقسیم می‌شود و کبد چپ میانی به عنوان بخش IV شناخته می‌شود (شکل 13.1).

معمولاً سه ورید کبدی اصلی یافت می‌شود: ورید کبدی راست، که کبد راست را تخلیه می‌کند (بخش‌های V تا VIII)؛ ورید کبدی میانی، که بخش IV را تخلیه می‌کند؛ ورید کبدی چپ، که بخش‌های II و III را تخلیه می‌کند. ورید کبدی چپ به صورت عرضی از کبد جانبی چپ، بین بخش‌های II و III عبور می‌کند. ورید کبدی میانی، صفحه اصلی یا مرز بین کبد چپ و راست را تعریف می‌کند، که صفحه‌ای است که خطوط برداشتن کبد راست یا چپ را مشخص می‌کند. ضروری است که جراحان از تغییرات آناتومیکی متعدد کبد که می‌توانند در تصویربرداری مقطعی قبل از عمل و سونوگرافی حین عمل (IOUS) شناسایی شوند، آگاه باشند. تکنیک‌های جراحی، از جمله رویکرد گلیسونی یا تشریح در امتداد غلاف فیبری که سه‌گانه‌های پورتال را احاطه کرده است، ممکن است جراح را قادر سازد تا عناصر مهم آناتومی را به صورت داخل کبدی شناسایی کند و در نتیجه خطر آسیب به کبد باقی مانده پس از برداشتن بخش‌های آناتومیکی را به حداقل برساند. IOUS برای جراحی ایمن کبد ضروری است و امکان شناسایی آناتومی داخل کبدی را در زمان واقعی فراهم می‌کند.

شکل ۱۳.۱ آناتومی سگمنتال کبد همانطور که در ابتدا توسط کلود کویینود شرح داده شده است، به همراه اصطلاحاتی که باید برای توصیف برداشتن کبد طبق کنفرانس اجماع بین‌المللی بریزبن ۲۰۰۰ استفاده شود. (اقتباس از Abdalla EK, Denys A, Chevalier P, et al. تغییرات حجم کل و سگمنتال کبد: پیامدهایی برای جراحی کبد. Surgery 2004;135:405, با اجازه.)

اصطلاحات مربوط به برداشتن کبد

اصطلاحات مربوط به برداشتن کبد در طول زمان تغییر کرده است. بر این اساس، کنفرانس بین‌المللی بریزبن ۲۰۰۰ برای ایجاد اجماع در مورد اصطلاحات مورد استفاده برای برداشتن کبد برگزار شد. این اصطلاحات اصلاح‌شده در سراسر این فصل استفاده می‌شود (شکل ۱۳.۱).

اصطلاحات مربوط به برداشتن کبد به شرح زیر است: (الف) برداشتن کبد راست (یا بخش‌های V تا VIII) هپاتکتومی راست یا همی‌هپاتکتومی راست نامیده می‌شود؛ (ب) برداشتن کبد چپ (یا بخش‌های II تا IV) هپاتکتومی چپ یا همی‌هپاتکتومی چپ نامیده می‌شود؛ (ج) برداشتن کبد جانبی چپ (یا بخش‌های II و III) بایسگمنتکتومی II + III یا برش جانبی چپ نامیده می‌شود؛ و (د) هپاتکتومی راست گسترده، یا تریسکسیونکتومی راست، برداشتن بخش‌های IV تا VIII است، در حالی که هپاتکتومی چپ گسترده، یا تریسکسیونکتومی چپ، برداشتن بخش‌های II تا V و VIII است.

پیش‌بینی عملکرد باقیمانده کبد

تعیین حجم کبد

تجزیه و تحلیل دقیق پیامد بر اساس حجم باقیمانده کبد که بر اساس بیماری زمینه‌ای کبد طبقه‌بندی شده است، منجر به توصیه‌هایی در مورد محدودیت‌های ایمن برداشتن کبد شده است. باقیمانده کبد که پس از برداشتن کبد باقی می‌ماند، باقیمانده کبد آینده (FLR) نامیده می‌شود. برای بیمارانی که کبد زمینه‌ای طبیعی دارند، عوارض، مدت طولانی بستری در بیمارستان، بستری در بخش مراقبت‌های ویژه و نارسایی کبدی زمانی که FLR استاندارد > 20٪ از TLV باشد، نادر است. برای بیماران مبتلا به کلستاز مرتبط با تومور یا بیماری زمینه‌ای کبدی مشخص، 40٪ باقیمانده کبد برای جلوگیری از کلستاز، احتباس مایعات و نارسایی کبد ضروری است. در میان بیمارانی که بیش از 12 هفته تحت درمان با شیمی‌درمانی سیستمیک قبل از عمل بوده‌اند، FLR >30% میزان نارسایی کبد بعد از عمل و مرگ و میر متعاقب آن را کاهش می‌دهد (شکل 13.2).

شکل ۱۳.۲ نمودار باقیمانده کبد مورد نیاز برای هپاتکتومی در آینده، بسته به کیفیت پارانشیم و هرگونه آسیب کبدی از قبل موجود. CTX، شیمی درمانی؛ BMI، شاخص توده بدنی. (اقتباس از Tzeng CW، Vauthey JN. آناتومی کبد، فیزیولوژی و ارزیابی قبل از عمل. در: Zyromski NJ، ویرایش شده. کتابچه راهنمای جراحی کبد-پانکراتو-صفراوی. ۲۰۱۵، با اجازه.)

وقتی بقایای کبد طبیعی باشد یا فقط بیماری خفیفی داشته باشد، حجم بقایای کبد را می‌توان مستقیماً و با دقت با حجم‌سنجی توموگرافی کامپیوتری سه‌بعدی (CT) اندازه‌گیری کرد. با این حال، ممکن است به دلیل بیماری کبد، به‌ویژه در بیماران مبتلا به سیروز یا انسداد صفراوی، دقت اندازه‌گیری کاهش یابد. هنگامی که تومورهای متعدد یا بزرگ، حجم زیادی از کبد را اشغال می‌کنند، کم کردن حجم تومور از حجم کبد، دقت حجم‌سنجی CT را بیشتر کاهش می‌دهد.

TLV محاسبه‌شده، که از ارتباط بین سطح بدن (BSA) و اندازه کبد به دست آمده است، تخمین استانداردی از TLV ارائه می‌دهد. فرمول زیر استفاده می‌شود:

TLV (cm3) = -794.41 + 1267.28 × BSA (متر مربع)

بنابراین، محاسبه حجم استاندارد شده FLR (sFLR) از حجم FLR اندازه‌گیری شده از حجم‌سنجی سی‌تی‌اسکن به عنوان صورت کسر و TLV محاسبه شده به عنوان مخرج کسر استفاده می‌کند:

FLR استاندارد شده (sFLR) = حجم FLR اندازه‌گیری شده/TLV

محاسبه TLV استاندارد، حجم واقعی کبد را با اندازه هر بیمار مطابقت می‌دهد و تخمینی فردی از عملکرد کبد پس از برداشتن کبد آن بیمار ارائه می‌دهد. این رویکرد در مرکز سرطان MD Anderson اعتبارسنجی و استفاده شده است. در صورت ناکافی بودن FLR قبل از هپاتکتومی بزرگ، آماده‌سازی کبد قبل از عمل ممکن است شامل آمبولیزاسیون ورید پورتال (PVE) باشد که در بخش بعدی به تفصیل مورد بحث قرار خواهد گرفت.

آمبولیزاسیون ورید پورتال

PVE یک روش قبل از عمل است که برای افزایش ایمنی برداشتن‌های بزرگ کبد طراحی شده است. جریان پورتال از بخش‌های کبدی که قرار است برداشته شوند به FLR منحرف می‌شود که منجر به هیپرتروفی FLR قبل از برداشتن می‌شود.

PVE توسط ماکوچی اصلاح شد، پس از آنکه کینوشیتا مشاهده کرد که آمبولیزاسیون ورید پورتال (PV) برای جلوگیری از گسترش تومور منجر به هیپرتروفی کبد طرف مقابل می‌شود. از آن زمان، تکنیک‌ها و اندیکاسیون‌های PVE برای افزایش ایمنی هپاتکتومی ماژور در بیماران با کبد طبیعی و بیمار استاندارد شده‌اند.

اگرچه چندین رویکرد مختلف برای آمبولیزاسیون پیشنهاد شده است، در مرکز سرطان MD Anderson، ما از رویکرد همسو از راه پوست برای جلوگیری از سوراخ شدن یا آسیب دیدن بقایای کبد استفاده می‌کنیم.

با استفاده از میکروسفرهای کروی و به دنبال آن کویل‌های بزرگتر، شاخه‌های پورتال که کل کبد حاوی تومور، از جمله بخش IV (در صورت برداشتن آن) را تغذیه می‌کنند، مسدود می‌شوند. این روش جریان پورتال را به FLR منحرف می‌کند. هیپرتروفی به سرعت اتفاق می‌افتد و کبد طبیعی را می‌توان ظرف ۳ یا ۴ هفته با حجم‌سنجی دوباره ارزیابی کرد. با این حال، هیپرتروفی ممکن است در افراد مبتلا به سیروز، دیابت و بیماران مبتلا به سایر انواع آسیب مزمن کبدی کندتر رخ دهد؛ بنابراین، ممکن است برای رسیدن به درجه مطلوب هیپرتروفی، فاصله زمانی ۵ یا ۶ هفته‌ای لازم باشد.

اخیراً نشان داده شده است که نرخ رشد جنبشی (KGR) یا درجه هیپرتروفی در ارزیابی اولیه حجم، تقسیم بر تعداد هفته‌های سپری شده پس از PVE، پیش‌بینی‌کننده بهتری برای عوارض و مرگ و میر پس از عمل جراحی برداشتن کبد، در مقایسه با sFLR است. KGR کمتر از 2٪ در هفته در مقابل ≥2٪ با میزان بالاتر نارسایی کبدی (21.6٪ در مقابل 0٪؛ P = 0.0001) و مرگ و میر 90 روزه مرتبط با کبد (8.1٪ در مقابل 0٪؛ P = 0.04) همبستگی دارد (شکل 13.3). توجه به باقیمانده کبد، حجم سنجی سیستمیک برای رزکسیون ماژور، استفاده از PVE و اندازه گیری KGR بر اساس اندیکاسیون های دقیق تجویز شده، رزکسیون گسترده کبدی بسیار ایمن را در بیماران با عملکرد طبیعی کبد و هپاتکتومی ماژور را در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی ممکن ساخته است. بیمارانی که نیاز به هپاتکتومی راست گسترده دارند، اغلب sFLR ناکافی دارند و به PVE قبل از عمل نیاز دارند (شکل 13.4). در یک مطالعه اخیر توسط شیندو و همکاران از 265 بیمار که تحت هپاتکتومی راست گسترده قرار گرفتند، 52.5٪ (N = 139) sFLR ناکافی داشتند و PVE قبل از عمل انجام دادند. از این تعداد، ۶۲.۶٪ (N = ۸۷) تحت عمل جراحی برداشتن تومور قرار گرفتند که میزان برداشتن تومور را از ۴۶.۲٪ در ابتدا به ۷۹.۲٪ پس از PVE افزایش داد. پیامدها، از جمله میزان عوارض و مرگ و میر و همچنین بقای عاری از بیماری و بقای کلی، در بین گروه‌های PVE و غیر PVE معادل بود.

در میان بیماران مبتلا به HCC و سیروز A چایلد ثانویه به هپاتیت ویروسی زمینه‌ای یا فیبروز الکلی، PVE برای دستیابی به sFLR بیش از ۴۰٪ توصیه می‌شود. از آنجا که میزان بازسازی کبد ممکن است در این بیماران کندتر باشد، استفاده متوالی از کموآمبولیزاسیون ترانس‌آرتری (TACE) و PVE می‌تواند از پیشرفت تومور در طول بازسازی کبد قبل از برداشتن تومور جلوگیری کند. یک مطالعه اخیر توسط اوگاتا و همکارانش نشان داد که TACE و PVE متوالی منجر به بهبود میزان بازسازی FLR و DFS در مقایسه با PVE به تنهایی در بیماران مبتلا به HCC و سیروز می‌شود. در مرکز سرطان مری اندرسون، اندازه‌گیری مستقیم فشار ورید پورت به طور معمول قبل از PVE انجام می‌شود تا از انجام PVE در بیماران مبتلا به فشار خون بالای پورتال مخفی جلوگیری شود.

ارتباط جداسازی کبد با بستن ورید پورت برای هپاتکتومی مرحله‌ای

تکنیک پیوند جراحی جداسازی کبد با بستن PV برای هپاتکتومی مرحله‌ای (ALPPS) اخیراً به عنوان جایگزینی برای PVE برای بیمارانی که تحت هپاتکتومی طولانی مدت راست قرار می‌گیرند، ترویج شده است. با این تکنیک، بستن PV و شکافتن درجا کبد در امتداد رباط داسی‌شکل برای القای هیپرتروفی سریع بخش جانبی چپ انجام می‌شود. پس از یک فاصله کوتاه (میانگین 9 روز؛ محدوده 5 تا 28 روز) بیماران تحت هپاتکتومی کامل قرار می‌گیرند. مزایای پیشنهادی شامل بررسی زودهنگام شکم برای بیماری‌های داخل یا خارج کبدی است که ممکن است مانع از برداشتن درمانی شود و همچنین فاصله کوتاه هیپرتروفی قبل از برداشتن. با این حال، میزان عوارض عمده (40٪) و مرگ و میر مرتبط با کبد (12٪) پس از ALPPS در مقایسه با PVE به طور قابل توجهی بالاتر است و پیامدهای انکولوژیک درازمدت هنوز مشخص نیست. در نتیجه، PVE همچنان تکنیک ترجیحی برای القای هیپرتروفی FLR در صورت لزوم قبل از برداشتن کبد است.

شکل 13.3 نرخ‌های (الف) عوارض عمده، (ب) نارسایی کبدی، و (ج) مرگ و میر 90 روزه مرتبط با کبد بر اساس بهترین مقادیر حد آستانه تعیین شده با تجزیه و تحلیل ویژگی‌های عملکرد گیرنده. DH، درجه هیپرتروفی؛ KGR، نرخ رشد جنبشی، که به صورت DH در اولین ارزیابی حجم پس از PVE تقسیم بر هفته‌های بین PVE و اولین ارزیابی حجم پس از PVE تعریف می‌شود؛ PVE، آمبولیزاسیون ورید پورتال؛ sFLR، بقایای استاندارد شده کبد در آینده. (اقتباس از Shindoh J, Truty MJ, Aloia TA, et al. نرخ رشد جنبشی پس از آمبولیزاسیون ورید پورتال، پیامدهای پس از پاتکتومی را پیش‌بینی می‌کند: به سمت صفر مرگ و میر مرتبط با کبد در بیماران مبتلا به متاستازهای کبدی کولورکتال و بقایای کوچک کبد در آینده. J Am Coll Surg. 2013;216(2):201–209، با اجازه.)

 

شکل ۱۳.۴ تصاویر نمایشی از توموگرافی کامپیوتری تقویت‌شده با کنتراست کبد قبل و بعد از آمبولیزاسیون ورید پورتال راست (PVE) که تا قطعه IV امتداد یافته و منجر به افزایش باقیمانده استاندارد کبد در آینده (sFLR) از ۱۰٪ به ۳۳٪ شده است. پورتوگرام گرفته شده در طول PVE، کنتراست در ورید پورتال راست و شاخه‌های آن را قبل از PVE (تصویر بالا) و کنتراست در وریدهای پورتال اصلی و چپ، به جز شاخه‌های قطعه IV، پس از PVE (تصویر پایین) نشان می‌دهد. کویل‌ها در شاخه‌های قطعه IV با فلش‌های سفید مشخص شده‌اند و ورید پورتال راست آمبولیزه شده با خطوط چین‌دار مشخص شده است. فلش‌های سیاه شاخه‌های قدامی و خلفی ورید پورتال راست را نشان می‌دهند. (اقتباس از کتاب Shindoh J, Madoff DC, Aloia TA, et al. آمبولیزاسیون ورید پورتال قبل از عمل: تکنیک و نتایج. در: Jarnigan W, ed. Blumgart’s Surgery of the Liver, Liliary Tract, and Pancreas, with اجازه.)

متاستاز به کبد

بیشتر متاستازهای کبدی از تومورهای اولیه دستگاه گوارش منشأ می‌گیرند و از این تعداد، بیشتر آنها از روده بزرگ و راست روده هستند. به طور کلی، بقای 5 ساله در بین بیمارانی که تحت عمل جراحی برداشتن متاستازهای غیرکولورکتال به کبد قرار می‌گیرند، نادر است. موارد استثنا شامل بیماران منتخب مبتلا به تومورهای نورواندوکرین، تومور ویلمز و به میزان کمتر، کارسینوم سلول کلیوی است. میزان بقای 5 ساله پس از برداشتن در این موارد، 40 تا 70 درصد گزارش شده است.

برداشتن کبد همچنین می‌تواند تسکین بسیار خوبی در بیماران منتخب مبتلا به تومورهای نورواندوکرین ترشح کننده هورمون فراهم کند. با توجه به اینکه اکثریت قریب به اتفاق متاستازهای کبدی که برای برداشتن در نظر گرفته می‌شوند، ثانویه به تومورهای اولیه کولورکتال (CRLM) هستند، بقیه این بحث بر مدیریت آنها متمرکز است.

 اپیدمیولوژی و علت‌شناسی

سرطان روده بزرگ سومین نوع شایع سرطان در مردان و زنان در ایالات متحده است که میزان شیوع آن سالانه ۱۳۵۰۰۰ مورد تخمین زده می‌شود. تقریباً ۸۰٪ از بیماران مبتلا به بدخیمی‌هایی هستند که با جراحی قابل درمان هستند، اما تقریباً ۲۰٪ از سرطان‌های برداشته شده در عرض ۵ سال عود می‌کنند. تنها ۲۰٪ از این عودها منحصراً یا عمدتاً در کبد رخ می‌دهند و تعداد کمتری از آنها با جراحی قابل درمان هستند. تخمین زده شده است که ۱۵۰۰۰ تا ۲۰۰۰۰ بیمار در سال کاندیدای بالقوه برای برداشتن متاستازهای کبدی خود هستند.

تظاهرات بالینی و تشخیص

در اکثر قریب به اتفاق بیماران، متاستازهای کبدی در طول غربالگری معمول آنتی‌ژن کارسینوامبریونیک (CEA) پس از عمل یا تصویربرداری رادیولوژیک پس از برداشتن تومور اولیه روده بزرگ یافت می‌شوند. بیمارانی که سطح CEA آنها افزایش می‌یابد، باید تحت ارزیابی تشخیصی کامل، از جمله سی‌تی‌اسکن با کنتراست از قفسه سینه، شکم و لگن قرار گیرند. افزایش آهسته سطح CEA معمولاً نشان دهنده عود موضعی یا منطقه‌ای است، در حالی که افزایش سریع سطح CEA نشان دهنده متاستاز کبدی است. در مجموع، 75 تا 90 درصد از بیماران مبتلا به متاستاز سرطان روده بزرگ کبدی، سطح CEA افزایش یافته‌ای دارند.

مرحله‌بندی قبل از عمل

تصویربرداری با کیفیت بالا برای ارزیابی قابلیت برداشت CRLM بسیار مهم است. ما تقریباً منحصراً در موسسه خود از سی‌تی‌اسکن استفاده می‌کنیم. میزان بقای منتشر شده ما برابر با بهترین گزارش‌ها برای برداشتن متاستازها از سرطان روده بزرگ است که این رویکرد را تأیید می‌کند. سی‌تی‌اسکن نه تنها امکان ارزیابی ساختارهای خارج کبدی را فراهم می‌کند، بلکه به طور دقیق امکان اندازه‌گیری حجم کبد، تعیین محل دقیق تومورها در کبد و تشخیص دقیق ضایعه را نیز فراهم می‌کند. سی‌تی‌اسکن کبدی چند فازی، برش نازک، مارپیچی، روش انتخابی ما است و اطلاعات به دست آمده از این طریق نسبت به MRI و سایر رویکردها برتر بوده است. MRI در بیمارانی که متاستازهایشان در سی‌تی‌اسکن به خوبی دیده نمی‌شود و در بیمارانی که درجه قابل توجهی از استئاتوز زمینه‌ای دارند، مفید است. برخی از جراحان به دلیل عدم وجود آرتیفکت پراکنده، MRI را در بیماران پس از PVE به جای سی‌تی‌اسکن ترجیح می‌دهند.

لاپاراسکوپی تشخیصی (DL) به دلیل عوامل مختلف، نقش محدودی در مرحله‌بندی CRLM دارد. تصویربرداری قبل از عمل بسیار حساس است و بررسی کامل با استفاده از DL اغلب به دلیل جراحی قبلی محدود است. اگرچه یافته‌های اضافی در DL ممکن است جنبه‌هایی از رویکرد جراحی را تغییر دهد، اما معمولاً منجر به کنار گذاشتن رزکسیون نمی‌شوند.

مرحله‌بندی دقیق قبل از لاپاراسکوپی باید شامل کولونوسکوپی برای رد عود موضعی و همچنین سی‌تی‌اسکن قفسه سینه نیز باشد. اگرچه PET [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose برای مرحله‌بندی ضروری پیشنهاد شده است، اما هیچ مطالعه‌ای نشان نداده است که PET هنگام استفاده از تصویربرداری مقطعی با کیفیت بالا، نتیجه را بهبود می‌بخشد. علاوه بر این، PET منفی کاذب پس از شیمی‌درمانی رایج است و کاربرد این تکنیک را به تنهایی محدود می‌کند. یک کارآزمایی تصادفی و کنترل‌شده کانادایی، تأثیر PET-CT قبل از عمل را در مقابل عدم PET-CT بر مدیریت جراحی بیماران مبتلا به CRLM قابل برداشت ارزیابی کرد و دریافت که تنها 8٪ (N = 21/263) پس از PET-CT تغییری در مدیریت جراحی داشتند. میزان برداشتن کبد در گروه‌های PET-CT و کنترل مشابه بود (91٪ در مقابل 92٪) و هیچ تفاوتی در بقا بین دو گروه در پیگیری متوسط ​​36 ماهه وجود نداشت. در حال حاضر، استفاده از PET-CT روتین قبل از برداشتن CRLM توصیه نمی‌شود.

تعیین قابلیت برداشتن و برنامه‌ریزی عمل

تعریف متاستازهای کبدی قابل برداشتن در طول زمان تکامل یافته است. در حالی که تعاریف قبلی اندازه، تعداد و محل ضایعات را در نظر می‌گرفتند، متاستازهای کبدی کولورکتال اکنون در صورتی که تمام بیماری با حاشیه منفی و FLR کافی قابل برداشتن باشد، قابل برداشتن در نظر گرفته می‌شوند. ارائه توصیه‌های خاص در مورد پاسخ به شیمی‌درمانی دشوار است، اگرچه پیشرفت متاستاز کبد در طول شیمی‌درمانی سیستمیک باید به دلیل پیامدهای ضعیف مشاهده شده در این بیماران، انتخاب عوامل شیمی‌درمانی جایگزین را به جای برداشتن کبد ضروری سازد. برداشتن کبد برنامه‌ریزی شده باید شامل تمام متاستازهای قابل تشخیص در تصویربرداری قبل از شیمی‌درمانی باشد.

بنوئیست و همکارانش نشان دادند که پاسخ کامل رادیوگرافی را نمی‌توان با پاسخ کامل پاتولوژیک برابر دانست؛ در واقع، ۸۳٪ از متاستازهایی که نشان‌دهنده پاسخ کامل رادیوگرافی هستند، سلول‌های تومور زنده را در خود جای می‌دهند یا دچار عود زودرس داخل کبدی می‌شوند. برعکس، بیمارانی که تصویربرداری آنها پس از شیمی‌درمانی قبل از عمل، نشان‌دهنده تومور زنده است، ممکن است در زمان برداشتن تومور، شواهدی از پاسخ کامل پاتولوژیک نشان دهند. در یک سری از ۷۶۷ بیمار، آدام و همکارانش مشاهده کردند که ۴٪ از بیماران پاسخ کامل پاتولوژیک داشتند، اما هیچ یک از این بیماران پاسخ کامل رادیوگرافیک نداشتند.

استفاده از نشانگرهای فیدوشیال در ضایعات بسیار کوچک ممکن است قبل از شروع شیمی‌درمانی در نظر گرفته شود تا محل بیماری در زمان برداشتن تومور حفظ شود. بررسی پاسوت و همکارانش از نزدیک به ۱۴۰۰ بیمار مبتلا به CRLM برداشته شده بین سال‌های ۲۰۰۵ تا ۲۰۱۵، ۳۲ بیمار را شناسایی کرد که در ۴۱ ضایعه متاستاتیک، تحت عمل جایگذاری فیدوشیال قرار گرفتند. اندازه متوسط ​​۱۲ میلی‌متر بود و ۸۳٪ (N = ۳۴) در عمق بیش از ۱۰ میلی‌متر در پارانشیم کبد قرار داشتند. پس از دریافت شیمی‌درمانی، تقریباً نیمی (۴۶٪) در تصویربرداری مقطعی ناپدید شدند. همه با رزکسیون (N = ۳۱) یا ابلیشن (N = ۱۰) درمان شدند و هیچ عود موضعی در پیگیری متوسط ​​۱۴ ماهه شناسایی نشد.

در موارد بیماری دو طرفه، رویکردهای چند مرحله‌ای برای جراحی باید در نظر گرفته شود. شیمی‌درمانی سیستمیک قبل از عمل می‌تواند اندازه و حجم تومورها را کاهش دهد به طوری که تمام محل‌های تومور را بتوان با خیال راحت رزکسیون کرد و بقای طولانی مدت را فراهم کرد. در مرحله اول، رزکسیون گوه‌ای یا محدود، FLR برنامه‌ریزی شده را پاک می‌کند و بخش عمده پارانشیم را در آماده‌سازی برای رزکسیون کبد باقی مانده حفظ می‌کند. در مرحله دوم، هپاتکتومی بزرگ یا هپاتکتومی گسترده، تمام بیماری باقی مانده را از بین می‌برد.

رزکسیون مرحله‌ای معمولاً نیاز به PVE فاصله‌ای دارد تا حجم و عملکرد FLR پس از رزکسیون مرحله اول افزایش یابد. ایمنی و اثربخشی این رویکرد اخیراً توسط پاسوت و همکارانش گزارش شده است. از 109 بیماری که تحت عمل جراحی برداشتن کبد دو مرحله‌ای برای CRLM قرار گرفتند، 82٪ (N = 89) عمل برداشتن کبد را به طور کامل انجام دادند. میزان تجمعی عوارض عمده در مراحل اول و دوم 15٪ با بقای 3 ساله 68٪ بود. یک سری مطالعات اخیر، بهبود قابل توجهی در بقا در بین بیمارانی که تحت عمل جراحی برداشتن کبد دو مرحله‌ای برای CRLM قرار گرفتند، گزارش کرده است، با میانگین 5 ساله 51٪ در مقایسه با 15٪ در بین بیماران مبتلا به بیماری فقط کبدی که پاسخ خوبی به شیمی درمانی داشتند، اما تحت عمل برداشتن کبد قرار نگرفتند. اگرچه این تفاوت ممکن است تا حدی نشان دهنده انتخاب بیمار باشد، اما برداشتن کامل بیماری با نتیجه عالی همراه است.

بیماران بسیار انتخاب شده با بیماری خارج کبدی قابل برداشتن – چه کارسینوماتوز صفاقی محدود، لنفادنوپاتی هیلار حداقل یا بیماری متاستاتیک به ریه – نیز می‌توانند تحت عمل برداشتن کبد با بقای قابل قبول قرار گیرند. تقریباً همه این بیماران مقدار قابل توجهی شیمی‌درمانی سیستمیک دریافت کرده‌اند که یا پاسخ به درمان داده شده یا بیماری تثبیت شده و در نتیجه زیست‌شناسی «مطلوب» انتخاب شده است.

تصمیم‌گیری بیشتر در مورد متاستازهای همزمان کبدی برای تعیین ترتیب برداشتن سرطان کولورکتال اولیه و متاستازهای کبدی ضروری است. پیچیدگی عمل لازم برای برداشتن تومور اولیه و میزان برداشتن کبد مورد نیاز، بر تصمیم‌گیری تأثیر می‌گذارد زیرا خطر عوارض جانبی ناشی از برداشتن کبد هنگامی که این عمل با جراحی خارج کبدی همراه باشد، افزایش می‌یابد. ضایعات منفرد، کوچک و محیطی در یک بیمار سالم و از نظر همودینامیک پایدار که می‌توانند به طور کافی با برداشتن غیرآناتومیکی یا سگمنتکتومی برداشته شوند، ممکن است همزمان با تومور اولیه برداشته شوند. ضایعاتی که بزرگتر هستند یا نیاز به برداشتن عمده کبد دارند، بهتر است در یک عمل جداگانه بررسی شوند.

مطالعه‌ای توسط ردی و همکاران. از 610 بیماری که تحت عمل جراحی برداشتن همزمان (N = 135) یا مرحله‌ای (N = 475) سرطان کولورکتال و متاستازهای همزمان کبدی قرار گرفتند، افزایش عوارض پس از برداشتن مرحله‌ای برای هپاتکتومی بزرگ (36.1٪ در مقابل 17.6٪) مشاهده شد، اما عوارض مشابه برای هپاتکتومی کوچک (14.1٪ در مقابل 10.5٪) بود. در این مطالعه، هپاتکتومی بزرگ به طور مستقل عوارض شدید پس از برداشتن همزمان را پیش‌بینی کرد (HR = 3.4، P = 0.008).

در موسسه ما، بیماران مبتلا به CRLM همزمان و تومور اولیه بدون علامت با شیمی‌درمانی نئوادجوانت و به دنبال آن ابتدا برداشتن بیماری کبد درمان می‌شوند. ما دریافتیم که این امر منجر به بهبودی سریع‌تر می‌شود زیرا عوارض عفونی پس از برداشتن کبد در مقایسه با برداشتن اولیه کولورکتال کمتر شایع است. علاوه بر این، ما پیشرفت بیماری در کبد را بزرگترین خطر برای بیمار می‌دانیم که با برداشتن بیماری کبد در ابتدا از بین می‌رود.

در شرایط خاص متاستازهای همزمان کبدی و سرطان رکتوم، بیماران اغلب با شیمی درمانی نئوادجوانت و برداشتن کبد و به دنبال آن شیمی درمانی و پرتودرمانی درمان می‌شوند.

عوامل بقا و پیش‌آگهی

گزارش‌های مدرن در مورد مجموعه‌ای از بیماران که تحت عمل جراحی برداشتن کبد برای سرطان کبد (CRLM) قرار گرفته‌اند، نشان می‌دهد که میزان بقای 5 ساله 53 تا 58 درصد است. میزان بقای 5 ساله از میزان گزارش شده قبلی 25 تا 40 درصد بهبود یافته است، علیرغم گسترش معیارهای جراحی، از جمله برداشتن تومورهای بزرگتر، متعددتر و دو لوبی، و همچنین برداشتن CRLM همزمان، و برداشتن با CRLM در حضور بیماری خارج کبدی محدود.

چندین مطالعه مدرن، بهبود بقا را در طول زمان با استفاده از تکنیک‌های جراحی بهبود یافته، بیهوشی، انتخاب بیمار، تصویربرداری و شیمی‌درمانی برجسته کرده‌اند. فیگراس و همکارانش میزان بقای 5 ساله 53 درصد را در بین بیماران مبتلا به CRLM قابل برداشتن، صرف نظر از اندازه یا تعداد تومور و از جمله بیماران مبتلا به بیماری خارج کبدی قابل برداشتن، گزارش کردند. چوتی و همکارانش. در مورد مجموعه‌ای از بیماران تحت درمان بین سال‌های ۱۹۸۴ تا ۱۹۹۲ گزارش دادند و نتیجه را با بیمارانی که در همان موسسه بین سال‌های ۱۹۹۳ تا ۱۹۹۹ درمان شده بودند، مقایسه کردند. آنها افزایش قابل توجهی در میزان بقای کلی ۵ ساله نشان دادند که در گروه اولیه ۳۱٪ و در گروه دوم ۵۸٪ بود، علیرغم میزان مشابه عوارض و مرگ و میر حین عمل.

ما متعاقباً گزارشی در مورد بزرگترین سری مدرن از بیمارانی که تحت عمل جراحی برداشتن CRLM قرار گرفتند (Abdalla و همکاران) منتشر کردیم. اکثر بیماران نیاز به برداشتن عمده داشتند (۶۴٪ تحت عمل جراحی همی هپاتکتومی یا هپاتکتومی طولانی مدت قرار گرفتند) و تقریباً یک چهارم بیماران علاوه بر برداشتن کبد، نیاز به یک عمل جراحی دیگر نیز داشتند. با وجود بهبود تدریجی در بقا پس از برداشتن CRLM، اکثر بیماران (۵۰٪ تا ۷۰٪) پس از برداشتن کبد، عود تومور را تجربه خواهند کرد. چندین مطالعه مهم، عوامل کلیدی پیش‌آگهی را مشخص کرده‌اند. یک پاسخ مورفولوژیکی بهینه، که به صورت تضعیف همگن کم با مرز نازک و کاملاً مشخص تومور-کبد در تصویربرداری قبل از عمل پس از شیمی‌درمانی تعریف می‌شود، نشان داده شده است که هم پاسخ پاتولوژیک و هم بهبود بقای کلی را پیش‌بینی می‌کند. این ارزیابی با RECIST متمایز است و معیاری برای کاهش مرحله بیماری نیست، بلکه ویژگی‌های تصویربرداری است که نشان‌دهنده پاسخ پاتولوژیک به شیمی‌درمانی است. در میان 209 بیمار مبتلا به CRLM که با شیمی‌درمانی قبل از عمل با رژیم‌های مبتنی بر اگزالیپلاتین یا ایرینوتکان با یا بدون بواسیزوماب درمان شدند، میزان پاسخ پاتولوژیک اصلی در بین بیماران با پاسخ مورفولوژیکی بهینه 92٪ در مقایسه با 59٪ در بین بیماران با پاسخ کمتر از حد مطلوب بود. علاوه بر این، میزان بقای کلی 3 و 5 ساله در گروه با پاسخ مورفولوژیکی بهینه بالاتر بود ([82٪ و 74٪] و [60٪ و 45٪]؛ P < 0.001]). پیش‌آگهی بهبود یافته مرتبط با پاسخ مورفولوژیکی بهینه، در بیماران پزشکی با متاستازهای پیشرفته کبد کولورکتال که قابل برداشتن نیستند نیز تأیید شده است.

یکی از مطالعاتی که به طور گسترده برای تشریح عوامل پیش‌آگهی ذکر شده است، از فونگ و همکارانش است که مجموعه‌ای از ۱۰۰۱ بیمار متوالی را که تحت عمل جراحی برداشتن کبد برای سرطان کولورکتال متاستاتیک در مرکز سرطان مموریال اسلون-کترینگ (MSKCC) قرار گرفته بودند، ارزیابی کردند. هفت عامل مستقل با نتیجه ضعیف مرتبط بودند: بیماری در حاشیه جراحی، وجود بیماری خارج کبدی، بیماری متاستاتیک در غدد لنفاوی ضایعه اولیه، فاصله کوتاه بدون بیماری از برداشتن تومور اولیه تا تشخیص متاستاز، تعداد تومورهای کبدی، قطر تومور کبدی > ۵ سانتی‌متر و سطح بالای CEA. این عوامل درجات مختلفی از نتیجه را تحت تأثیر قرار می‌دهند و امتیازدهی به این عوامل در پیش‌بینی پیش‌آگهی پس از برداشتن مفید است، اما در انتخاب بیماران برای جراحی مفید نیست. این تصور که حاشیه ۱ سانتی‌متری برای تضمین بقای طولانی‌مدت ضروری است، رد شده است. تجزیه و تحلیل نزدیک به ۵۰۰ بیمار در یک پایگاه داده چند موسسه‌ای نشان داد که الگو و احتمال عود بیماری و میزان بقای بدون بیماری و کلی در بیماران با حاشیه‌های برداشت ۱ میلی‌متری و ۱ سانتی‌متری یکسان بود. یک بیانیه اجماع بین‌المللی چند رشته‌ای اخیر در مورد مدیریت CRLM همزمان، از حداقل حاشیه پاکسازی جراحی ۱ میلی‌متری حمایت می‌کند.

مطالعه‌ای از مرکز سرطان MD Anderson توسط پاولیک و همکارانش، با بررسی محل عود پس از برداشتن CRLM بر اساس وضعیت حاشیه جراحی در یک پایگاه داده چند موسسه‌ای، اهمیت برداشت حاشیه منفی را روشن کرد. بیمارانی که حاشیه‌های جراحی آنها برای سلول‌های توموری مثبت بود، میزان عود کلی ۵۲٪ داشتند، در حالی که این میزان برای بیماران با حاشیه‌های منفی ۳۹٪ بود. تنها ۳.۸٪ از بیماران در حاشیه جراحی عود داشتند. میزان عود در بیمارانی که حاشیه‌های منفی ۱ و ۴ میلی‌متر (۳۹٪)، ۵ و ۹ میلی‌متر (۴۱٪) و ≥۱ سانتی‌متر (۳۹٪) داشتند، مشابه بود. اکثر بیمارانی که عود داشتند، این عودها را در یک محل خارج کبدی (۶۶٪)، چه به تنهایی (۳۰٪) و چه با عود همزمان داخل کبدی (۳۶٪) تجربه کردند.

علاوه بر وضعیت حاشیه‌ای، پاسخ پاتولوژیک به شیمی‌درمانی قبل از عمل به عنوان یک عامل پیش‌آگهی مهم پس از برداشتن متاستازهای کبدی کولورکتال ظاهر شده است. بلیزر و همکارانش نشان دادند که بقای کلی 5 ساله برای بیمارانی که هیچ سلول توموری باقی‌مانده در نمونه برداشته شده ندارند، 75٪ در مقابل 33٪ برای بیمارانی است که نمونه‌های برداشته شده آنها حاوی ≥50٪ سلول‌های توموری باقی‌مانده است (شکل 13.5).

شکل ۱۳.۵ تصاویر میکروسکوپی از متاستازها نشان دهنده پاسخ کامل (۰٪ سلول‌های تومور باقی مانده)، پاسخ عمده (۱٪ تا ۴۹٪ سلول‌های تومور باقی مانده) و پاسخ جزئی (≥۵۰٪ سلول‌های تومور باقی مانده). بقای کلی با درجه پاسخ پاتولوژیک درمان می‌شود. (اقتباس از Blazer DG, Kishi Y, Maru DM, et al. پاسخ پاتولوژیک به شیمی درمانی قبل از عمل: یک نقطه پایانی جدید پس از برداشتن ۵۹۲ متاستاز کبدی کولورکتال. J Clin Oncol 2008;25(33):5344–5351، با اجازه.)

اخیراً مشخص شده است که وضعیت جهش KRAS با پیامدها نیز همبستگی دارد. بررسی انجام شده توسط نش و همکارانش روی ۱۸۸ بیمار که تحت عمل جراحی برداشتن کبد (CRLM) قرار گرفته بودند، جهش KRAS را در بین ۲۷٪ از بیماران شناسایی کرد. جهش KRAS با متاستازهای متعدد کبدی، فاصله زمانی کوتاه‌تر تا تشخیص متاستازهای کبدی مرتبط بود و یک پیش‌بینی‌کننده مستقل برای بقای ضعیف پس از برداشتن روده بزرگ و کبد بود (به ترتیب HR 1.9 [95% CI 1.1 تا 3.4] و HR 2.4 [95% CI 1.4 تا 4.0]). این موضوع در تعدادی از مطالعات بعدی، از جمله مطالعه‌ای توسط واثی و همکارانش روی ۱۹۳ بیمار تحت درمان با شیمی‌درمانی نئوادجوانت و به دنبال آن برداشتن کبد در MD Anderson، تأیید شده است. میزان بقای سه ساله بیماران مبتلا به جهش RAS (شامل KRAS و NRAS) 52.2٪ در مقایسه با 81٪ در بین بیماران RAS نوع وحشی بود (شکل 13.6). جهش RAS در تجزیه و تحلیل چند متغیره، بقای کلی بدتری را پیش‌بینی کرد (HR 2.3، P = 0.002). همچنین نشان داده شده است که RAS نوع وحشی در تجزیه و تحلیل چند متغیره، در مقایسه با جهش RAS، پیش‌بینی‌کننده قوی پاسخ مورفولوژیکی بهینه و پاسخ پاتولوژیکی عمده پس از شیمی‌درمانی نئوادجوانت است (OR 4.4 [95% CI 1.5 تا 13.2] و OR 2.6 [95% CI 1.2 تا 5.8]). علاوه بر این، جهش‌های RAS در مطالعه‌ای توسط Brudvik و همکارانش بر روی 633 بیمار، که 229 نفر (36٪) از آنها RAS جهش‌یافته داشتند (HR 2.4؛ P = 0.005)، با حاشیه‌های مثبت مرتبط بوده‌اند. در مجموع، جهش RAS به وضوح پیش‌بینی‌کننده‌ی زیست‌شناسی تهاجمی‌تر و پیش‌آگهی بدتر است و ممکن است در کنار سایر عوامل در تصمیم‌گیری جراحی این بیماران در نظر گرفته شود. خلاصه‌ای از رویکرد چندرشته‌ای به CRLM در MD اندرسون در شکل ۱۳.۷ ارائه شده است.

درمان تخریبی

RFA به طور گسترده به عنوان درمانی برای CRLM استفاده می‌شود. متأسفانه، استفاده از آن قبل از اینکه اندیکاسیون‌های ثابتی برای تخریب ایجاد شود، گسترده بود.

مطالعات اولیه و با طراحی خوب، ایمنی، عوارض جانبی عالی و اثربخشی RFA را برای CRLM اثبات کردند. مطالعات موسسه ما و بعداً از اروپا و کلینیک کلیولند نشان داد که میزان بقای ۱ ساله ۷۸٪ با RFA قابل دستیابی است و بقای ۳ ساله ۴۶٪ است.

متأسفانه، بیش از ۱۲٪ از بیماران در ۱ سال عود بیماری داشتند. اگرچه RFA در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی برای CRLM در 4 سال، مزیت بقای متوسطی را ارائه می‌دهد (22٪ در مقابل 7٪)، اما نتیجه پس از RFA از نظر بقای کلی و بدون بیماری، چه تومورهای تکی یا چندگانه درمان شوند و چه صرف نظر از اندازه تومور، بسیار پایین‌تر از میزان پس از برداشتن تومور است (Abdalla و همکاران). علاوه بر این، میزان عود کلی پس از RFA (84٪) در مطالعه ما بسیار بیشتر از میزان پس از برداشتن تومور (52٪) بود؛ عود فقط داخل کبدی با RFA (44٪) چهار برابر بیشتر از برداشتن تومور (11٪) بود و فراوانی عودهای موضعی واقعی در محل RFA (9٪) 4.5 برابر عودهای حاشیه‌ای پس از برداشتن تومور (2٪) بود. اگرچه ما فقط تومورهای غیرقابل برداشتن را برداشتیم، اما این داده‌ها قویاً نشان می‌دهند که RFA به عنوان درمانی برای CRLM نسبت به برداشتن تومور پایین‌تر است (Abdalla و همکاران). مطالعات بعدی از این یافته‌ها حمایت کرده‌اند. در سال 2003، Livraghi و همکاران. در مورد RFA از طریق پوست در CRLM های بالقوه قابل برداشت گزارش دادند و میزان شکست درمان 40٪ و میزان عود 70٪ را در 88 بیمار تحت درمان یافتند.

اوشو و همکارانش در سال 2003، RFA را با رزکسیون در بیماران مبتلا به CRLM های منفرد مقایسه کردند و همچنین نشان دادند که RFA به عنوان یک روش درمانی برای افراد دارای ضایعات منفرد، نسبت به رزکسیون، عملکرد ضعیف‌تری دارد. این محققان گزارش دادند که نتایج RFA معادل رزکسیون است، با این حال، آنها تنها میزان بقای 3 ساله 55٪ را برای بیماران مبتلا به متاستازهای منفرد پس از رزکسیون گزارش کردند (در مقایسه با 53٪ با RFA)، که نسبت به میزان بقای حاصل از رزکسیون در تقریباً هر سری دیگر، از جمله سری ما (که میزان بقای 5 ساله > 60٪ را نشان داد)، پایین‌تر است.

RFA ممکن است به عنوان یک روش کمکی برای رزکسیون استفاده شود، همانطور که توسط الیاس و همکارانش پیشنهاد شده و توسط گروه ما بیشتر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است. برداشتن ضایعات غالب ممکن است با RFA تومورهای کوچک و باقیمانده در FLR تکمیل شود.

متأسفانه، مجموعه ما نشان می‌دهد که این رویکرد از RFA به تنهایی مؤثرتر نیست و بقای 5 ساله کمتر از 20٪ باقی می‌ماند. علاوه بر این، میزان مرگ و میر با این رویکرد (2.3٪) بیشتر از هپاتکتومی گسترده (0.8٪ در مجموعه ما) است. در نهایت، همانطور که قبلاً ذکر شد، چندین مطالعه که برداشتن دو مرحله‌ای را بررسی کرده‌اند، میزان بقای 40٪ را در 5 سال نشان داده‌اند که بار دیگر برتری برداشتن کامل بر تخریب CRLM را اثبات می‌کند.

شکل ۱۳.۶ بقای کلی (OS) و بقای بدون عود (RFS) بر اساس وضعیت جهش RAS. (اقتباس از Vauthey JN, Giuseppe Z, Kopetz S و همکاران. وضعیت جهش RAS، بقا و الگوهای عود را در بیمارانی که تحت عمل جراحی هپاتکتومی برای متاستازهای کبدی کولورکتال قرار می‌گیرند، پیش‌بینی می‌کند. Ann Surg۲۰۱۳;۲۵۸:۶۱۹–۶۲۶، با اجازه.)

 

شکل ۱۳.۷ رویکرد چندرشته‌ای به متاستازهای کبدی کولورکتال در مرکز سرطان MD Anderson. PVE، آمبولیزاسیون ورید پورتال ۵۹۵. (اقتباس از Shindoh J, Zimmitti G, Vauthey JN, و همکاران. مدیریت متاستازهای کبدی ناشی از سرطان کولورکتال. در: Chu Q, ed. Surgical Oncology: A Practical and Comprehensive Aproach. 2015, with permission.)

ابلیشن برای درمان بیماری‌هایی که به دلیل بیماری‌های همراه بیمار که مانع لاپاراتومی می‌شوند یا زمانی که برداشتن حاشیه منفی، FLR ناکافی باقی می‌گذارد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبد، غیرقابل جراحی هستند، مناسب است. RFA همچنین ممکن است در درمان عود بدجای پس از هپاتکتومی بزرگ، زمانی که برداشتن مجدد ناایمن تلقی می‌شود، نقش داشته باشد. آسیب حرارتی به مجاری صفراوی می‌تواند منجر به بیلوما و فیستول صفراوی شود.

بنابراین، احتمال ابلیشن می‌تواند به دلیل نزدیکی تومور به محل تلاقی مجاری صفراوی محدود شود. معمولاً فاصله ۱ سانتی‌متری مورد نیاز است. علاوه بر این، تأثیر آسیب حرارتی بر FLR می‌تواند گسترده‌تر از آن چیزی باشد که در زمان درمان مشخص شده است.

شیمی درمانی

پیشرفت‌های اخیر در شیمی درمانی برای سرطان کولورکتال، چشم‌انداز بیماران مبتلا به بیماری مرحله چهارم را به طرز چشمگیری تغییر داده است. استاندارد قبلی ترکیبی از 5-FU و لوکوورین (LV) بود که میزان پاسخ از 12٪ تا 40٪ و میانگین بقای 10 تا 17 ماه را فراهم می‌کرد.

پس از آن، درمان‌های ترکیبی با استفاده از اگزالیپلاتین یا ایرینوتکان (5-FU یا LV، با یا بدون اگزالیپلاتین، FOLFOX [5-FU، LV، اسید فولینیک، و اگزالیپلاتین]، و FOLFIRI [5-FU، LV، اسید فولینیک، و ایرینوتکان]) میزان پاسخ کلی بیش از 50٪ و میانگین بقای بیش از 20 ماه را در جمعیت عمومی بیماران مبتلا به بیماری مرحله IV به همراه داشته است. افزودن عوامل بیولوژیکی (از جمله بواسیزوماب و ستوکسیماب) میزان پاسخ را 10٪ افزایش داده و میانگین بقای را به 25 تا 27 ماه رسانده است.

یکی از مزایای شیمی‌درمانی قبل از عمل، پتانسیل برداشتن تومورهای غیرقابل جراحی با شیمی‌درمانی سیستمیک است. گیاچتی و همکارانش و متعاقباً آدام و همکارانش نشان دادند که تقریباً ۱۳٪ از بیمارانی که با CRLM غیرقابل جراحی، با یا بدون بیماری خارج کبدی، مراجعه می‌کنند، می‌توانند پس از شیمی‌درمانی تحت عمل جراحی قرار گیرند.

جدول 13.1آسیب کبدی مرتبط با شیمی درمانی ویژگی‌ها

برخلاف تجویز شیمی‌درمانی پس از برداشتن تمام تومورهای قابل اندازه‌گیری، می‌توان اثربخشی یک رژیم شیمی‌درمانی خاص را در حالی که بیمار درمان قبل از عمل را دریافت می‌کند، بررسی کرد.

EORTC 40983 تنها کارآزمایی تصادفی برای ارزیابی فواید شیمی‌درمانی قبل از عمل (FOLFOX) در شرایط CRLM قابل برداشت است. بیمارانی که در این کارآزمایی شیمی‌درمانی قبل از عمل دریافت کردند، نسبت به بیمارانی که فقط تحت عمل جراحی قرار گرفتند، احتمال بیشتری برای برداشتن کامل تومور داشتند. مهم‌تر از آن، استفاده از شیمی‌درمانی بعد از عمل با هیچ تفاوتی در بقای کلی همراه نبود، اما بهبود آماری معنی‌داری در بقای بدون پیشرفت در 3 سال در زیرمجموعه‌ای از بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار گرفتند، مشاهده شد (35.4٪ در مقابل 28.1٪). اخیراً، نتایج بلندمدت این کارآزمایی گزارش شده است و باز هم، بیمارانی که با شیمی‌درمانی قبل از عمل درمان شدند، هیچ تفاوتی در بقای کلی در مقایسه با بیمارانی که فقط با جراحی درمان شدند، نداشتند (میانگین بقای 61.3 ماه در مقابل 54.3 ماه؛ P = 0.34).

با این حال، این کارآزمایی برای تشخیص تفاوت در بقای کلی (OS) طراحی یا قدرت کافی نداشت. علاوه بر این، تعداد بیشتری از بیماران در گروه جراحی صرف که پیشرفت بیماری داشتند، در مقایسه با بیماران گروه شیمی‌درمانی حین عمل، تحت درمان با شیمی‌درمانی قرار گرفتند که مطمئناً می‌تواند نتایج را مخدوش کند. بهبود در PFS در بین بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار گرفتند، ادامه داشت، به طوری که میانگین PFS در گروه شیمی‌درمانی حین عمل 20.9 ماه در مقایسه با 12.5 ماه در گروه جراحی صرف بود (P = 0.035). علیرغم مزایای انکولوژیک آنها، عوامل شیمی‌درمانی خاص با سه نوع سمیت کبدی مرتبط بوده‌اند (جدول 13.1). استئاتوز با ظاهر زرد رنگ کبد مشخص می‌شود و با استفاده از 5-FU مرتبط است. به نظر نمی‌رسد این نوع آسیب پارانشیمی، عوارض پس از عمل را افزایش دهد.

از سوی دیگر، استئاتوهپاتیت که با ویژگی‌های التهابی مانند تورم سلول‌های کبدی و التهاب لوبولار مشخص می‌شود، با استفاده از ایرینوتکان مرتبط بوده و نشان داده شده است که منجر به افزایش مرگ و میر ۹۰ روزه پس از برداشتن کبد می‌شود (۱۵٪ در مقابل ۲٪ در بیماران بدون استئاتوهپاتیت). در نتیجه، برداشتن کبد در شرایط استئاتوهپاتیت یک منع نسبی است. آسیب سینوسی با اگزالی پلاتین مرتبط است که منجر به رنگ آبی واضح در سطح کبد می‌شود. از نظر بافت‌شناسی، این تغییرات را می‌توان با وجود احتقان و اتساع سینوسی کبدی تشخیص داد. آسیب سینوسی ممکن است خطر برداشتن کبد را افزایش دهد، اما ماهیت متناقض داده‌های منتشر شده نشان می‌دهد که این مورد از نظر بالینی نگرانی کمتری نسبت به استئاتوهپاتیت دارد.

 تزریق شریان کبدی

شیمی درمانی منطقه‌ای از طریق تزریق شریان کبدی (HAI) در ابتدا برای درمان متاستازهای کبدی بر اساس این ایده که تزریق شیمی درمانی مستقیماً به شریان کبدی، دسترسی به دارو را در محل بیماری افزایش می‌دهد و در عین حال سمیت سیستمیک را به حداقل می‌رساند، مورد بررسی قرار گرفت.

بهترین میزان پاسخ گزارش شده با استفاده از شیمی درمانی HAI در مطالعاتی که مربوط به اواخر دهه 1980 است، 50 تا 62 درصد است. دو کارآزمایی اروپایی با استفاده از 5-FU در بیماران مبتلا به بیماری کبدی غیرقابل جراحی، نتوانستند بهبود در بقا را نشان دهند و میزان عوارض بالایی را گزارش کردند.

به عنوان یک داروی کمکی برای برداشتن کبد، مطالعات تصادفی آینده‌نگر HAI هیچ مزیتی در بقا نشان ندادند. علاوه بر این، این درمان در اکثر بیماران، اغلب با گسترش خارج کبدی بیماری، شکست خورد. این استراتژی موضعی-منطقه‌ای در رسیدگی به متاستازهای مخفی، که توسط PV ایجاد می‌شوند، و بیماری خارج کبدی دوردست، که در اکثر بیماران مبتلا به CRLM رخ می‌دهد، شکست خورد. علاوه بر این، HAI به عنوان روشی برای تبدیل ضایعات غیرقابل جراحی به قابل جراحی بررسی شده است. اگرچه هیچ کارآزمایی تصادفی وجود ندارد، مطالعات فاز II و مشاهده‌ای جدیدتر نشان داده‌اند که HAI ممکن است امکان تبدیل به جراحی و بهبود بقا در گروه منتخبی از بیماران را فراهم کند.

در یک کارآزمایی فاز II از MSKCC توسط D’Angelica و همکاران، ۴۹ بیمار مبتلا به متاستازهای کبدی غیرقابل جراحی با شیمی‌درمانی سیستمیک ترکیبی و HAI درمان شدند. تقریباً نیمی (۲۳ نفر) در میانگین ۶ ماه به تبدیل به برداشتن دست یافتند. در تجزیه و تحلیل چند متغیره، تبدیل به برداشتن تنها عامل مرتبط با بقای بدون جراحی (HR 0.26 [95% CI 0.15 تا 0.48] و HR 0.17 [95% CI 0.05 تا 0.52]) بود.

یک مطالعه چند مرکزی اروپایی توسط Levi و همکاران. نتایج گزارش‌شده روی ۶۴ بیمار مبتلا به سرطان مری غیرقابل جراحی (CRLM) که با ۵-FU و ایرینوتکان توسط HAI در ترکیب با ستوکسیماب سیستمیک درمان شده بودند. نویسندگان نرخ برداشتن کامل ماکروسکوپی (R0/R1) 30٪ (N = 19) با میانگین بقای کلی ۳۵.۲ ماه را برای این بیماران گزارش کردند، در مقایسه با ۲۱.۸ ماه در بیماران باقی‌مانده (N = 53).

یک بررسی سیستماتیک اخیر توسط چان و همکارانش از 11 مطالعه مشاهده‌ای بین‌المللی که برای ارزیابی فواید فلوکسوریدین (FUDR)، 5-فلوروراسیل (5-FU) و/یا اگزالیپلاتین HAI در جمعیت CRLM غیرقابل جراحی طراحی شده بودند، نرخ تبدیل را از 5٪ تا 34٪ گزارش کرد.

بقای کلی در میان بیمارانی که به رزکسیون (جراحی برداشتن کبد) روی آوردند، بهبود یافت (میانگین ۵۳ ماه در مقابل ۱۶ ماه). با این حال، رژیم HAI در مطالعات مختلف به طور قابل توجهی متفاوت بود، همانطور که استفاده از شیمی‌درمانی سیستمیک همزمان نیز متفاوت بود.

مزیت شیمی‌درمانی سیستمیک این است که به طور مؤثر به همه محل‌های متاستاتیک، از جمله نه تنها کبد، بلکه میکرومتاستازهای خارج کبدی نیز می‌پردازد. با این حال، HAI ممکن است در تبدیل متاستازهای کبدی غیرقابل برداشت به جراحی در بیماران منتخب نقش داشته باشد. مطالعات بیشتر برای درک بهتر فواید HAI در مقایسه با شیمی‌درمانی سیستمیک استاندارد مهم خواهد بود.

کارسینوم هپاتوسلولار

اپیدمیولوژی

در سراسر جهان، کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) پنجمین نئوپلاسم بدخیم شایع در مردان و نهمین نئوپلاسم شایع در زنان است که سالانه تقریباً ۷۸۰۰۰۰ مورد سرطان را تشکیل می‌دهد. در ایالات متحده، HCC نسبتاً نادر است و میزان بروز سالانه آن تقریباً 6 مورد در هر 100000 نفر در سال 2010 بوده است. با این حال، میزان بروز HCC در ایالات متحده به دلیل افزایش شیوع عفونت هپاتیت B (HBV) و هپاتیت C (HCV) در حال افزایش است. HCC با فراوانی بیشتری در مناطقی از جهان که هپاتیت ویروسی بومی است، رخ می‌دهد. با این حال، بسته به کشور مبدا بیمار، تنوع قابل توجهی در شیوع HCC، HBV و HCV وجود دارد. تخمین زده می‌شود که یک چهارم بیماران مبتلا به HCC در ایالات متحده شواهدی از عفونت HCV دارند و عفونت‌های HBV و HCV روی هم رفته بیش از 40٪ از موارد HCC را تشکیل نمی‌دهند. در مقابل، در بسیاری از کشورهای شرقی که عفونت‌های HBV و HCV بومی هستند، اکثریت قریب به اتفاق بیماران HCC برای HBV یا HCV سرم مثبت هستند. بیماران غرب (ایالات متحده و فرانسه) بیشتر از بیماران شرق (هنگ کنگ و ژاپن) احتمال دارد که آزمایش سرولوژی هپاتیت منفی داشته باشند. چندین عامل خطر دیگر نیز در ایجاد HCC دخیل بوده‌اند.

سیروز مرتبط با الکل به وضوح یک عامل خطر است، اگرچه رابطه بین سیروز الکلی و HCC با همزمانی با میزان بالای هپاتیت ویروسی مخدوش می‌شود. HCC همچنین در ارتباط با چندین اختلال متابولیک مانند هموکروماتوز، بیماری ویلسون، تیروزینمی ارثی، بیماری ذخیره گلیکوژن نوع I، پولیپوز کولی خانوادگی، کمبود آلفا-1 آنتی تریپسین و سندرم بود-کیاری گزارش شده است. اخیراً، شواهد فزاینده‌ای از ارتباط بین HCC و استئاتوهپاتیت غیرالکلی (NASH) یا وجود التهاب و استئاتوز کبدی ثانویه به سندرم متابولیک و/یا دیابت شیرین وجود دارد. شیوع NASH بین ۳ تا ۵ درصد از جمعیت ایالات متحده تخمین زده می‌شود و میزان بروز سالانه HCC در بین بیماران مبتلا به سیروز مرتبط با NASH، ۲.۶ درصد است. با توجه به افزایش نرخ چاقی در ایالات متحده، احتمالاً NASH به یک عامل خطر برجسته‌تر برای HCC در جمعیت عمومی تبدیل خواهد شد.

پاتولوژی

تغییرات بافت‌شناسی HCC در تعیین درمان و پیش‌آگهی اهمیت کمی دارند، به جز کارسینوم فیبرولاملار که در بیماران جوان‌تر بدون سیروز یافت می‌شود، پیش‌آگهی بهتری نسبت به HCC استاندارد دارد و با برداشتن آن قابل درمان است. HCC اغلب با گسترش موضعی به دیافراگم و اندام‌های مجاور و به داخل وریدهای پورتال و کبدی گسترش می‌یابد. گسترش متاستاتیک اغلب به ریه‌ها، استخوان، غدد فوق کلیوی و مغز رخ می‌دهد.

تظاهرات بالینی

در کشورهایی که برنامه‌های غربالگری سیستماتیک دارند، HCC ممکن است در مراحل اولیه تشخیص داده شود. در کشورهای شرقی، از جمله تایوان، هنگ کنگ، ژاپن و کره، HCC اغلب با سونوگرافی شکمی، سی تی اسکن مارپیچی، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) یا غربالگری روتین خون برای ویژگی‌هایی مانند افزایش آلفا فتوپروتئین سرم (AFP) قبل از بروز علائم بالینی تشخیص داده می‌شود. با این حال، در ایالات متحده، جایی که غربالگری سیستماتیک برای HCC وجود ندارد، بیماران معمولاً در مراحل بعدی، اغلب با درد یا ناراحتی بالای شکم، توده قابل لمس در ربع فوقانی راست، کاهش وزن، آسیت یا سایر عوارض فشار خون بالا در پورتال مراجعه می‌کنند. زردی نسبتاً نادر است، اما در صورت وجود، یک علامت پیش‌آگهی ضعیف است. سه‌گانه درد شکم، کاهش وزن و توده شکمی شایع‌ترین تظاهر بالینی در ایالات متحده است. در کمتر از 5٪ موارد، بیماران با پارگی تومور مراجعه می‌کنند. بیماران مبتلا به عفونت HCV بیشتر غربالگری می‌شوند و بنابراین تمایل دارند با علائم و نشانه‌های سیروز و تومورهای HCC در مراحل اولیه مراجعه کنند. بیمارانی که عفونت HBV دارند یا شواهد سرولوژیکی عفونت هپاتیت ندارند، در شرایط سیروز کمتر پیشرفته، معمولاً با تومورهای بزرگتری مراجعه می‌کنند.

تشخیص

AFP در ۵۰ تا ۹۰ درصد از کل بیماران مبتلا به HCC افزایش می‌یابد، و سطوح بالاتر از ۴۰۰ نانوگرم در میلی‌لیتر معمولاً در بیمارانی با تومورهای بزرگ یا با رشد سریع یافت می‌شود. با وجود این همبستگی‌های کلی، AFP نه برای HCC حساس است و نه اختصاصی. بیماری با تومور کوچک HCC ممکن است افزایش AFP کمی داشته باشد یا اصلاً افزایشی نداشته باشد. علاوه بر این، افزایش گذرا در AFP ممکن است در بیماری التهابی کبد یا سیروز مشاهده شود.

چندین مطالعه، همبستگی بین افزایش AFP، مرحله پیشرفته تومور و پیش‌آگهی ضعیف بیمار، یا ارتباط بین افزایش شدید AFP و بیماری متاستاتیک را گزارش کرده‌اند؛ AFP >200 نانوگرم در میلی‌لیتر در ارتباط با یافته‌های تصویربرداری مشخصه، تقریباً 100٪ برای HCC حساس است.

روش‌های تصویربرداری متعددی می‌توانند برای تشخیص HCC استفاده شوند، از جمله سی‌تی‌اسکن مارپیچی، سونوگرافی (US) و MRI. هم CT و هم MRI امکان تصویربرداری پویا با کنتراست را فراهم می‌کنند. هر روش تصویربرداری مزایا و معایبی دارد. سونوگرافی یک ابزار غربالگری ارزان است، اما حساسیت و ویژگی آن کم است و میزان منفی کاذب کلی آن بیش از 50٪ است.

در مرکز سرطان MD Anderson، سی‌تی‌اسکن مارپیچی برش نازک، تکنیک تصویربرداری ترجیحی است. کبد در چهار مرحله از افزایش کنتراست تصویربرداری می‌شود: پیش از تزریق کنتراست، مراحل اولیه عروقی یا شریانی، مرحله پورتال و مرحله تأخیری. تومورهای کارسینوم هپاتوسلولار، آدنوم‌های کبدی و تومورهای نورواندوکرین، افزایش فاز شریانی را نشان می‌دهند. افزایش در طول فاز غالب پورتال، تومورهای هیپوواسکولار مانند آدنوکارسینوم متاستاتیک یا کلانژیوکارسینوما (CCA) را نشان می‌دهد.

DL، اگرچه تهاجمی است، اما ممکن است در ارزیابی تشخیصی برخی از بیماران مبتلا به HCC نقش داشته باشد. بیمارانی که به احتمال زیاد از DL سود می‌برند، افرادی هستند که تومورهای بزرگ یا پاره شده، سیروز پیشرفته یا ندول‌های نامشخص در FLR دارند.

هنگامی که تشخیص HCC نامشخص است (به عنوان مثال، هنگامی که یافته‌های تصویربرداری مبهم و AFP طبیعی است)، تشخیص بافت‌شناسی HCC را می‌توان با بیوپسی سوزنی از راه پوست با هدایت سونوگرافی یا بیوپسی آسپیراسیون با سوزن ظریف (FNA) از توده به دست آورد. کاشت تومور در امتداد مسیر سوزن بیوپسی به ندرت هنگام استفاده از تکنیک‌های مدرن رخ می‌دهد (کمتر از 1٪ موارد).

خطر خونریزی قابل توجه کم است. خطرات مرتبط با برداشتن یا پیوند عمده برای بیماری‌های خوش‌خیم ممکن است در مواردی که تشخیص قطعی نیست، با مزیت بیوپسی FNA جبران شود.

مرحله‌بندی

سیستم مرحله‌بندی کمیته مشترک سرطان آمریکا (AJCC) برای HCC در نسخه هشتم در جدول 13.2 نشان داده شده است. طبقه‌بندی T بر اساس چندین ویژگی پاتولوژیک است که بر پیش‌آگهی پس از برداشتن تأثیر می‌گذارند: وجود یا عدم وجود تهاجم عروقی (چه از نظر رادیوگرافی یا میکروسکوپی)، تعداد ندول‌های تومور (تکی در مقابل چندگانه) و اندازه ندول غالب.

یک مطالعه اخیر توسط شیندو و همکارانش روی 1109 بیمار مبتلا به HCC منفرد کمتر از 2 سانتی‌متر، هیچ تفاوتی در بقای طولانی‌مدت بر اساس وجود تهاجم ریزرگی نشان نداد. بنابراین، سیستم مرحله‌بندی جدید شامل تومورهای کمتر از 2 سانتی‌متر صرف نظر از تهاجم ریزرگی (T1a) و تومورهای بزرگتر از 2 سانتی‌متر بدون تهاجم (T1b) در همان دسته T1 است. به طور مشابه، بیمارانی که تومورهایی با اندازه بزرگتر از ۲ سانتی‌متر با تهاجم و کوچکتر از ۵ سانتی‌متر بدون تهاجم دارند، هر دو T2 در نظر گرفته می‌شوند. HCC با تهاجم عروقی به شاخه اصلی ورید پورتال یا کبدی، T4 در نظر گرفته می‌شود. بیماری N1 به معنای وجود هرگونه متاستاز غدد لنفاوی منطقه‌ای است.

علاوه بر این، امتیاز فیبروز نیز مهم است که ارزش پیش‌آگهی قابل توجهی در بقای کلی دارد. وجود فیبروز شدید کبد زمینه‌ای، صرف نظر از طبقه‌بندی T، تأثیر منفی بر بقای کلی دارد. برای بیماری مرحله I، میزان بقای ۵ ساله ۶۴٪ بدون فیبروز تا متوسط ​​(F0) و ۴۹٪ با فیبروز شدید یا سیروز (F1) است. میزان بقای ۵ ساله برای بیماری F0 برای مرحله II، ۴۶٪ و برای مرحله III، ۱۷٪ است، در مقایسه با ۳۰٪ و ۹٪ برای بیماری F1. راهنمای مرحله‌بندی AJCC، علامت‌گذاری فیبروز را توصیه می‌کند، اما هنوز طبقه‌بندی F را به طور رسمی در سیستم مرحله‌بندی وارد نکرده است. تعدادی سیستم مرحله‌بندی دیگر نیز توسعه یافته‌اند که هم ویژگی‌های تومور و هم عملکرد زمینه‌ای کبد را در بر می‌گیرند، از جمله سیستم مرحله‌بندی اوکودا، برنامه ایتالیایی سرطان کبد (CLIP) و سیستم‌های سرطان کبد کلینیک بارسلونا (BCLC).

انتخاب بیمار برای درمان جراحی

HCC معمولاً در پس‌زمینه سیروز رخ می‌دهد. بنابراین، پس از ارزیابی کاندیداتوری بیمار برای جراحی بر اساس سلامت کلی و بیماری‌های همراه، ارزیابی عملکرد کبد ضروری است.

سیستم طبقه‌بندی که به طور گسترده برای ارزیابی عملکرد کبد استفاده می‌شود، سیستم Child-Pugh (که گاهی اوقات Child-Pugh-Turcotte نامیده می‌شود) است. پارامترهای اندازه‌گیری شده در این سیستم طبقه‌بندی عبارتند از: سطح بیلی‌روبین کل و آلبومین، وجود یا عدم وجود آسیت، وجود یا عدم وجود انسفالوپاتی و زمان پروترومبین/نسبت نرمال بین‌المللی (INR). این پارامترها در کنار هم، تخمین تقریبی از ظرفیت ناخالص مصنوعی کبد را ارائه می‌دهند. مطالعات متعددی این سیستم را به عنوان یک پیش‌بینی‌کننده کلی بقا پس از جراحی در بیماران سیروزی تأیید کرده‌اند (جدول ۱۳.۳). بیماران با عملکرد کبدی کلاس A چایلد-پوگ عموماً برداشتن کبد را تحمل می‌کنند. بیماران با عملکرد کبدی کلاس B ممکن است برداشتن جزئی را تحمل کنند، اما معمولاً برداشتن عمده را تحمل نمی‌کنند. بیماران با عملکرد کبدی کلاس C در معرض خطر قابل توجهی از بیهوشی و لاپاراتومی هستند و فقط کاندیدای پیوند کبد ارتوتوپیک (OLT) بالقوه در نظر گرفته می‌شوند.

جدول 13.2کمیسیون مشترک آمریکا در مورد مرحله‌بندی سرطان سیستم تومورهای کبدی، ویرایش هشتم (به استثنای کلانژیوکارسینوم داخل کبدی)

مدل امتیازدهی بیماری کبدی مرحله نهایی (MELD) معیار عینی‌تری از میزان بیماری کبدی ارائه می‌دهد که تنها بر مقادیر آزمایشگاهی قابل اندازه‌گیری و بدون در نظر گرفتن یافته‌های ذهنی معاینه فیزیکی مانند آسیت یا انسفالوپاتی متکی است. امتیاز MELD کراتینین سرم، بیلی‌روبین کل و INR را برای محاسبه یک امتیاز کلی ترکیب می‌کند که در تعیین تخصیص اعضا برای پیوند کبد بسیار مفید است.

جدول 13.3طبقه‌بندی چایلد-پو از ذخیره عملکردی کبد

برای HCC آناتومیک قابل برداشت بدون متاستاز خارج کبدی، رویکرد ما برای انتخاب بیمار برای هپاتکتومی ماژور ابتدا بر اساس پارامترهای بالینی (وضعیت عملکرد، طبقه‌بندی Child-Pugh) و درجه فشار خون بالا در پورتال است. ما به تعداد پلاکت ≥100000 نیاز داریم و بیماران مبتلا به واریس معده یا مری را حذف می‌کنیم. در مرحله بعد، تعیین سیستماتیک حجم sFLR، همانطور که قبلاً توضیح داده شد، ضروری است.

PVE بر اساس معیارهای قبلاً شرح داده شده در نظر گرفته می‌شود. این رویکرد، برداشتن کبد را در بیماران مبتلا به سیروز با میزان کم نارسایی کبدی و مرگ امکان‌پذیر می‌کند. در بیمارانی که عملکرد کبد طبیعی دارند، این رویکرد هپاتکتومی طولانی مدت را با مرگ و میر کمتر از 1٪ و عوارض بسیار کم امکان‌پذیر می‌سازد.

برش جراحی

درمان استاندارد برای HCC، برداشتن جراحی یا OLT است. با این حال، همه بیماران مبتلا به HCC کاندید برداشتن جراحی نیستند. از بین افرادی که با HCC مراجعه می‌کنند، تنها 10 تا 30 درصد واجد شرایط جراحی خواهند بود و از بین بیمارانی که تحت عمل جراحی اکتشافی قرار می‌گیرند، تنها 50 تا 70 درصد به هدف درمان، به برداشتن کبد دست می‌یابند. بیماران مبتلا به سیروز ممکن است بسته به شدت سیروز، کاندید برداشتن محدود کبد با جراحی، OLT یا درمان موضعی-منطقه‌ای با تخریب بافتی باشند. تنها معیار مطلقی که در ابتدا تومور را غیرقابل برداشتن می‌کند، وجود بیماری خارج کبدی است (و حتی این استثنا در موارد بسیار انتخابی دارای ملاحظاتی است). سایر موارد منع نسبی برداشتن کبد عبارتند از: شواهدی از اختلال عملکرد شدید کبد، sFLR ناکافی و درگیری تومور در PV اصلی یا ورید اجوف فوقانی. بیماران دارای پارانشیم کبد طبیعی معمولاً واجد شرایط برداشتن گسترده هستند. بیماران مبتلا به سیروز جبران شده ممکن است در موارد انتخابی کاندید هپاتکتومی جزئی یا عمده باشند. همانطور که قبلاً توضیح داده شد، در صورت لزوم، PVE می‌تواند یک مانور مفید قبل از عمل در بیماران مبتلا به HCC باشد.

پالاوچینو و همکارانش نتایج بیمارانی را که قبل از رزکسیون عمده کبد برای HCC تحت PVE قرار گرفتند و نگرفتند، مقایسه کردند. بیمارانی که قبل از عمل تحت PVE برای sFLR ناکافی پیش‌بینی‌شده قرار گرفتند، بقای کلی و بدون بیماری معادلی داشتند و احتمال کمتری داشت که عوارض عمده‌ای را نسبت به بیمارانی که تحت PVE قرار نگرفتند، تجربه کنند. هیچ مرگ و میری در گروه PVE رخ نداد در مقایسه با 18٪ در گروه غیر PVE، که مجدداً بر اهمیت آنالیز حجم FLR تأکید می‌کند.

پس از اینکه مشخص شد تومور قابل رزکسیون است، تصمیم بعدی میزان رزکسیون کبد لازم است که به اندازه تومور، تعداد ندول‌ها، نزدیکی تومور به ساختارهای عروقی و شدت هرگونه بیماری زمینه‌ای کبدی بستگی دارد. قبلاً، اعتقاد بر این بود که حاشیه جراحی 1 سانتی‌متری برای اطمینان از بقای طولانی مدت پس از رزکسیون ضروری است.

با این حال، پون و همکارانش نتایج را بر اساس حاشیه‌های برداشتن تومور در ۲۸۸ بیمار که تحت عمل جراحی هپاتکتومی برای سرطان کبد (HCC) قرار گرفته بودند، تجزیه و تحلیل کردند و دریافتند که میزان عود بین گروه‌هایی با حاشیه‌های باریک (<1 سانتی‌متر) و پهن (≥1 سانتی‌متر) مشابه بود؛ تنها بیمارانی که حاشیه‌های مثبت بافت‌شناسی یا ندول‌های ماهواره‌ای جدا از تومور اصلی داشتند، میزان عود نسبتاً بالاتری داشتند. نویسندگان خاطرنشان کردند که بیمارانی که حاشیه‌های مثبت برای HCC داشتند، نسبت به سایر بیماران، شیوع بیشتری از تهاجم ریز عروقی داخل توموری داشتند. علاوه بر این، عودها همیشه در حاشیه رخ نمی‌دادند، بلکه در کبد باقی‌مانده دور از حاشیه نیز رخ می‌دادند، که نشان می‌دهد زیست‌شناسی تومور، عامل تعیین‌کننده‌تری برای خطر عود نسبت به حاشیه مثبت است.

برداشتن‌های آناتومیک، در صورت امکان، بر اساس وسعت بیماری زمینه‌ای کبد و به دلیل تمایل HCC به گسترش در امتداد مجاری پورتال، بر برداشتن‌های قطعه‌ای ترجیح داده می‌شوند. علاوه بر این، نشان داده شده است که برداشتن‌های پورتال گرا با عوارض، مرگ و میر و خونریزی کمتر و همچنین میزان بقای بالاتر نسبت به برداشتن‌های سگمنتال همراه هستند. Regimbeau و همکارانش نشان دادند که میزان بقای کلی 5 ساله در بیمارانی که تحت برداشتن آناتومیک قرار گرفتند (54٪) از بیمارانی که برداشتن سگمنتال داشتند (35٪) بیشتر بود.

یک الگوی اصلی عود پس از برداشتن کبد، نارسایی داخل کبدی با ایجاد بیماری جدید است. در زمینه هپاتیت ویروسی زمینه‌ای یا سیروز الکلی، تمایل کبد باقی مانده به تولید HCC های جدید تا حدی میزان عود 30 تا 70 درصدی پس از برداشتن کبد را توضیح می‌دهد. قوی‌ترین پیش‌بینی‌کننده‌های بقای ضعیف و عود پرخطر HCC، تهاجم عروقی در تومور و فیبروز شدید در کبد زمینه‌ای است. سایر عوامل مرتبط با پیامد ضعیف، عدم وجود کپسول تومور و تمایز تومور درجه بالا یا ضعیف هستند. در صورت عود پس از برداشتن تومور، بسته به الگوی عود، می‌توان بیماران منتخب را برای برداشتن مجدد در نظر گرفت.

هم تومورهای کانونی، داخل کبدی، عودکننده و هم متاستازهای انتخابی آدرنال را می‌توان برداشت. متاستازهای خارج کبدی منفرد در مکان‌هایی مانند ریه، دیافراگم و دیواره شکم را نیز می‌توان در بیماران بسیار منتخب برداشت. در تمام این موارد، میانگین بقای بیماران ممکن است به ۵۰ ماه برسد، در حالی که این میزان برای افرادی که بدون جراحی درمان شده‌اند، حدود ۱۰ ماه است.

اگرچه برخی از سیستم‌های طبقه‌بندی، مانند سیستم BCLC، و برخی از گروه‌ها در ایالات متحده، پیشنهاد می‌کنند که بیماران با تومورهای بزرگ نباید برای جراحی در نظر گرفته شوند، اما اندازه تومور به تنهایی زیست‌شناسی را پیش‌بینی نمی‌کند. در واقع، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که بیماران با تومورهای T1 با قطر بیش از 10 سانتی‌متر، پس از برداشتن تومور، دقیقاً همان الگوی بقا را دارند که بیماران با تومورهای کمتر از 3 سانتی‌متر دارند. ما 300 بیمار تحت عمل جراحی برداشتن تومور با قطر بیش از 10 سانتی‌متر را تجزیه و تحلیل کردیم و دریافتیم که برای کل گروه، از جمله برخی از بیماران با تهاجم عروقی، بقای 5 ساله 27٪ و بقای 10 ساله 18٪ بود. مرگ و میر پس از عمل 5٪ بود. در بین بیمارانی که بیش از یک تومور داشتند که بزرگترین آنها قطری بیش از 10 سانتی‌متر داشت، بازماندگان طولانی مدت (≥10 سال) وجود داشت. بهترین بقا در بیمارانی حاصل شد که تومورهایی بدون تهاجم عروقی داشتند و فیبروز شدید نداشتند.

پیوند کبد ارتوتوپیک

حتی پس از برداشتن HCC با حاشیه منفی، عود بیماری همچنان یک مشکل است. به همین دلایل، برخی پیشنهاد کرده‌اند که تنها درمان قطعی برای HCC، پیوند ارتوتوپیک کبد (OLT) برای برداشتن تومورهای HCC و پارانشیم آسیب‌دیده کبد است.

هنگامی که پیوند کبد به عنوان یک درمان ایمن برای سیروز شناخته شد، به عنوان یک گزینه درمانی برای تومورهای غیرقابل جراحی کبد نیز در نظر گرفته شد، با این حال، عود زودهنگام آن رایج بود. بهبود نتایج پس از پیوند برای نارسایی کبد در بیمارانی که به طور تصادفی HCC کوچک داشتند، نشان داد که معیارهای انتخاب بهتر ممکن است نتایج پیوند کبد انجام شده برای HCC را بهبود بخشد.

این معیارها پس از تجزیه و تحلیل مطالعه‌ای توسط مازافرو و همکارانش که بیماران مبتلا به سیروز B یا C چایلد و یک تومور منفرد ≤5 سانتی‌متر یا سه تومور با حداکثر قطر ≤3 سانتی‌متر را که تحت پیوند کبد قرار گرفته بودند، ارزیابی کردند، رسمیت یافتند. میزان بقا در 5 سال پس از پیوند بیش از 60 درصد و بقای بدون بیماری بیش از 50 درصد بود. این معیارها، بر اساس نشست میلان، سپس به عنوان معیار انتخاب مناسب بیماران برای OLT برای HCC اتخاذ شدند، اگرچه این مطالعه کوچک بود (۴۸ بیمار) و هیچ توموری تهاجم عروقی نداشت.

بر اساس ۷۰ بیمار مبتلا به سیروز که در یک دوره ۱۲ ساله در دانشگاه کالیفرنیا-سانفرانسیسکو (UCSF) تحت OLT برای HCC قرار گرفتند، برخی از گروه‌ها اکنون OLT را برای تومورهای منفرد کمتر از ۶.۵ سانتی‌متر یا ۳ ندول با بزرگترین ضایعه ≤۴.۵ سانتی‌متر و قطر کل تومور ≤۸ سانتی‌متر توصیه می‌کنند که معمولاً به عنوان “معیارهای UCSF” توسعه‌یافته شناخته می‌شوند.

درمان‌های موضعی-منطقه‌ای غیربرشی

برای بیماران منتخب مبتلا به HCC محدود به کبد که بیماری آنها قابل برداشتن جراحی یا OLT نیست، می‌توان درمان‌های موضعی-منطقه‌ای را در نظر گرفت. اگرچه این درمان‌ها ممکن است در بیماران مبتلا به HCC قابل برداشتن نیز استفاده شوند، اما اثربخشی آنها معادل برداشتن ثابت نشده است. مزایای تکنیک‌های ابلیشن شامل تخریب تومورها و حفظ حداکثر حجم کبد، با پتانسیل ترکیب ابلیشن ضایعات کوچک با برداشتن ضایعات بزرگتر است. معایب اصلی هر تکنیک ابلیشن، توانایی محدود در ارزیابی حاشیه‌های درمان و نیاز به به دست آوردن حاشیه‌های منفی درمان در سه بعد است. همه تکنیک‌های ابلیشن، میزان عود موضعی بالاتری نسبت به برداشتن تقریباً همه تومورها دارند. ابلیشن از طریق پوست به ویژه برای درمان بیماران مبتلا به بیماری شدید زمینه‌ای کبد، برای درمان بیمارانی که منع لاپاراتومی دارند یا به عنوان پلی برای درمان قطعی‌تر، مانند OLT، جذاب است.

تزریق اتانول از طریق پوست

تزریق اتانول از طریق پوست (PEI) درمانی است که تحت سونوگرافی انجام می‌شود و باعث کم آبی سلولی، نکروز و ترومبوز عروقی می‌شود و باعث مرگ سلول‌های تومور می‌شود. مطالعات متعددی میزان بقای پس از PEI را مشابه میزان به دست آمده با رزکسیون کبدی برای تومورهای بسیار کوچک در بیماران به خوبی انتخاب شده، ثبت کرده‌اند، اما عود HCC در کبد شایع است و میزان بروز آن در 2 سال 50٪ است. اکثر عودها ضایعات جدید در بخش‌های دور کبد هستند. کارآزمایی‌های تصادفی نشان می‌دهند که PEI برای تومورهایی با قطر ≤2 سانتی‌متر مناسب است زیرا میزان عوارض کمتری دارد اما در مقایسه با سایر تکنیک‌های ابلیشن، مانند ابلیشن رادیوفرکانسی (RFA)، اثربخشی معادلی دارد.

ابلیشن رادیوفرکانسی

RFA از گرما برای از بین بردن تومورها استفاده می‌کند. با استفاده از هدایت سونوگرافی یا سی‌تی‌اسکن، یک الکترود سوزنی با نوک بدون عایق وارد تومور می‌شود و جریان متناوب با فرکانس بالا را ایجاد می‌کند که باعث لرزش سریع یون‌ها می‌شود که منجر به گرمای اصطکاکی و در نهایت نکروز بافت انعقادی می‌شود.

RFA را می‌توان از طریق پوست، لاپاروسکوپی یا از طریق برش باز انجام داد و در تومورهایی با قطر کمتر از 3 سانتی‌متر مؤثرتر است.

عود زودهنگام تومور پس از درمان RFA با اندازه بزرگ تومور، تمایز بافت‌شناسی ضعیف، مرحله پیشرفته تظاهر، افزایش AFP سرم و وجود هپاتیت مرتبط است. RFA را نمی‌توان به طور ایمن در تومورهای مجاور مجرای صفراوی قطعه‌ای به دلیل خطر نشت صفرا انجام داد.

برای تومورهای مجاور یک رگ اصلی، رگ به عنوان یک سینک گرما عمل می‌کند و اثربخشی RFA را کاهش می‌دهد.

مطالعات متعددی نشان داده‌اند که RFA ممکن است برای تومورهای غیرقابل جراحی مؤثر باشد. دو گزارش به طور مستقیم RFA از راه پوست و جراحی را برای درمان HCC مقایسه کرده‌اند. هونگ و همکارانش مجموعه‌ای از ۱۴۸ بیمار را گزارش کردند که با HCC های کوچک (با قطر کمتر از ۴ سانتی‌متر) و بدون سیروز یا سیروز کلاس A Child-Pugh مراجعه کرده بودند. بیمارانی که برای RFA انتخاب شدند یا از جراحی امتناع کردند یا پیش‌بینی می‌شد که ذخیره کبدی پس از عمل کافی برای توجیه خطرات بالای عمل نداشته باشند و به طور قابل توجهی مسن‌تر از بیماران گروه رزکسیون مقایسه‌ای بودند. میزان عود کلی برای RFA و جراحی به ترتیب ۴۱.۸٪ و ۵۴.۸٪ بود، اما میزان عود موضعی در گروه RFA بالاتر بود (۷.۳٪ در مقابل ۰.۰٪). میزان عود دوردست (که به عنوان متاستاز دوردست یا متاستاز داخل کبدی جدا از محل تومور اصلی تعریف می‌شود) و عود همزمان موضعی و دوردست بین دو گروه درمانی مشابه بود. میزان بقای کلی ۱ و ۳ ساله در گروه جراحی به ترتیب ۹۷.۹٪ و ۸۳.۹٪ و در گروه RFA به ترتیب ۱۰۰٪ و ۷۲.۷٪ بود.

ویوارلی و همکارانش ۱۵۸ بیمار را که تحت عمل جراحی RFA یا رزکسیون جراحی قرار گرفته بودند، گزارش کردند. اکثر بیماران در گروه جراحی عملکرد کبدی کلاس A Child-Pugh داشتند، در حالی که اکثر بیماران تحت درمان با RFA عملکرد کلاس B داشتند. میزان بقای کلی یک و ۳ ساله برای بیماران جراحی به ترتیب ۷۸٪ و ۳۳٪ و برای بیماران RFA به ترتیب ۶۰٪ و ۲۰٪ بود. بیمارانی که عملکرد کبدی کلاس A Child-Pugh داشتند و ضایعات منفرد داشتند، و همچنین ضایعاتی با قطر حداکثر کمتر از 3 سانتی‌متر، میزان بقای قابل توجهی بالاتری با جراحی (بقای کلی 3 ساله = 79٪) نسبت به RFA (بقای کلی 3 ساله = 50٪) داشتند.

میزان بالای عود HCC پس از RFA توسط مطالعاتی که کبد پیوند شده پس از OLT را ارزیابی می‌کنند، پشتیبانی می‌شود. Mazzaferro و همکارانش مشاهده کردند که در میان گروهی از بیماران مبتلا به HCC و سیروز که تحت RFA و به دنبال آن OLT قرار گرفتند، 45٪ شواهدی از HCC باقی مانده در کبد پیوند شده داشتند. به همین ترتیب، Pompili و همکارانش یک گروه مشابه را مطالعه کردند و دریافتند که 53٪ از گره‌های HCC حذف شده، نکروز ناقص نشان دادند.

یک متاآنالیز اخیر از 13 کارآزمایی تصادفی و کنترل شده، میزان بقای کلی 3 و 5 ساله بالاتری را در بین بیماران تحت درمان با جراحی در مقایسه با RFA نشان داد. در نتیجه، RFA به عنوان تنها روش درمانی برای HCC در بیمارانی که شواهدی از سیروز زمینه‌ای ندارند، جذاب نیست. با این حال، RFA ممکن است درمان ترجیحی برای HCC های کوچک در بیمارانی باشد که تومور آنها به دلیل محل تومور یا به دلیل سیروز زمینه‌ای قابل برداشتن ایمن نیست. برای بیمارانی که پس از درمان عود تومور دارند و کاندید برداشتن تومور نیستند، RFA یک “تکنیک نجات” رضایت‌بخش است و ممکن است بهبودی طولانی مدت را ممکن سازد. بنابراین، تکنیک‌های ابلیشن مانند RFA به وضوح نقش مهمی در درمان این زیرمجموعه از بیماران HCC دارند.

شیمی درمانی

به طور کلی، شیمی درمانی سیستمیک فعالیت کمی علیه HCC دارد. شیمی درمانی تک عاملی با 5-فلورواوراسیل (5-FU)، دوکسوروبیسین، سیس پلاتین، وینبلاستین، اتوپوزید و میتوکسانترون میزان پاسخ 15 تا 20 درصد را فراهم می‌کند و پاسخ‌ها معمولاً گذرا هستند. به نظر نمی‌رسد شیمی درمانی ترکیبی این نتایج را بهبود بخشد. به نظر می‌رسد فعال‌ترین عامل، دوکسوروبیسین باشد که میزان پاسخ کلی آن از چندین آزمایش ۱۹٪ به دست آمده است.

رژیم‌های تحقیقاتی برای HCC غیرقابل جراحی، شیمی‌درمانی مرسوم (به‌ویژه ۵-FU) را با عوامل تعدیل‌کننده سیستم ایمنی مانند آلفا-اینترفرون ترکیب می‌کنند. مطالعات پیش‌بالینی و بالینی نشان داده‌اند که این دو دارو فعالیت هم‌افزایی علیه سرطان کولورکتال دارند. علیرغم اثرات سمی قابل توجه آن، از جمله سرکوب مغز استخوان، ترکیب دوکسوروبیسین، ۵-FU و آلفا-اینترفرون (PIAF) تومورهای غیرقابل جراحی اولیه را به اندازه‌ای که برای برداشتن قابل قبول باشند، کاهش داد و میزان بقای متوسط ​​کلی را در یک مطالعه مهم توسط لاو و همکارانش که در هنگ کنگ انجام شد، افزایش داد. همین محققان گزارش داده‌اند که تومور به اندازه کافی برای برداشتن بعدی، پسرفت می‌کند و بقای طولانی‌مدت را پس از PIAF امکان‌پذیر می‌سازد. آزمایش اخیر SHARP نشان داد که در بیماران مبتلا به HCC پیشرفته و عملکرد کبدی حفظ شده (وضعیت A کودک)، سورافنیب، مهارکننده مولتی کیناز خوراکی، با افزایش 3 ماهه در میانگین بقای کلی در مقایسه با دارونما همراه بود. با این حال، یک آزمایش تصادفی کنترل‌شده فاز III اخیر، اثربخشی و ایمنی سورافنیب را در شرایط کمکی پس از برداشتن یا تخریب HCC ارزیابی کرد و هیچ تفاوتی در بقای بدون عود بین سورافنیب در مقابل دارونما (میانگین 33.3 در مقابل 33.7 ماه) مشاهده نکرد.

یک کارآزمایی کوچک فاز اول نشان داد که سورافنیب در شرایط پس از پیوند برای بیماران مبتلا به HCC پرخطر، قابل اجرا و تحمل‌پذیر است. با این حال، به نظر نمی‌رسد که سورافنیب در شرایط نئوادجوانت قبل از پیوند، مزیتی داشته باشد.

یک کارآزمایی فاز III هیچ تفاوتی در زمان پیشرفت بیماری در بین بیمارانی که قبل از عمل با سورافنیب و شیمی‌درمانی از طریق شریان (TACE) درمان شده بودند، در مقایسه با دارونما و TACE قبل از OLT نشان نداد.

آمبولیزاسیون شریانی از طریق کاتتر و شیمی‌درمانی از طریق شریان

TACE ترکیبی از شیمی‌درمانی تزریقی داخل شریانی و انسداد شریان کبدی است، در حالی که آمبولیزاسیون شریانی از طریق کاتتر (TAE) دوکسوروبیسین، رایج‌ترین عامل شیمی‌درمانی، را حذف می‌کند.

عوامل شیمی‌درمانی ممکن است قبل از آمبولیزاسیون به کبد تزریق شوند یا در اسفنج‌های ژلاتینی مورد استفاده برای آمبولیزاسیون آغشته شوند. لیپودول همچنین همراه با TACE استفاده شده است، زیرا این عامل به طور انتخابی برای مدت طولانی در HCCها باقی می‌ماند و امکان ارائه درمان موضعی متمرکز را فراهم می‌کند.

دو کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده نشان داده‌اند که TACE برای بیماران مبتلا به HCC غیرقابل جراحی، مزیت بقا ایجاد می‌کند. بنابراین، TACE استاندارد مراقبت برای بیمارانی است که کاندید برداشتن، پیوند یا ابلیشن نیستند. علاوه بر این، TACE می‌تواند در ترکیب با ابلیشن یا رزکسیون یا به عنوان پلی برای پیوند استفاده شود.

با وجود نتایج مطلوب درمان TACE، این روش درمانی محدودیت‌هایی دارد. میزان عوارض تا 23٪ گزارش شده است، به خصوص در میان بیمارانی که HCC با قطر بیش از 10 سانتی‌متر دارند. علاوه بر این، سندرم پس از آمبولیزاسیون، از جمله تب، حالت تهوع و درد، شایع است.

سایر واکنش‌های جانبی، مانند نکروز کبدی کشنده و نارسایی کبد، به ندرت گزارش شده است. TACE به طور کلی در بیماران مبتلا به آسیت منع مصرف دارد.

لو و همکارانش یک کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده از TACE و Lipiodol برای HCC غیرقابل جراحی در بیماران مبتلا به نارسایی جبران‌شده کبد و در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته (از جمله تهاجم سگمنتال پورتال) ارائه کردند. عامل شیمی‌درمانی، امولسیونی از سیس پلاتین در لیپیدول و ذرات ژلاتین-اسفنج بود که از طریق شریان کبدی تزریق شد.

گروه کموآمبولیزاسیون (40 بیمار) به طور متوسط ​​4.5 دوره برای هر بیمار دریافت کردند و پاسخ تومور قابل توجهی نشان دادند. برای گروه کموآمبولیزاسیون، میزان بقای 1، 2 و 3 ساله به ترتیب 57٪، 31٪ و 26٪ بود، در حالی که برای گروه کنترل این میزان به ترتیب 32٪، 11٪ و 3٪ بود (P = 0.005).

محقق دیگری از گروه BCLC یک کارآزمایی تصادفی انجام داد که TAE یا TACE را با درمان علامتی در گروهی بسیار منتخب‌تر از بیماران که در مقایسه با بیماران مورد مطالعه لو و همکارانش، ویژگی‌های مطلوب‌تری داشتند، مقایسه می‌کرد. 112 کاندیدای غیرجراحی مبتلا به HCC و سیروز، دارای ذخیره عملکردی کبدی Child-Pugh کلاس A یا B بودند. گروه TACE دوکسوروبیسین همراه با لیپودول و ژلفوم دریافت کردند. این کارآزمایی زمانی متوقف شد که بررسی داده‌ها نشان داد که شیمی‌آمبولیزاسیون میزان بقا را به طور قابل توجهی بالاتر از درمان محافظه‌کارانه نشان می‌دهد. میزان بقای یک و دو ساله به ترتیب 75٪ و 50٪ برای گروه آمبولیزاسیون، 82٪ و 63٪ برای گروه شیمی‌آمبولیزاسیون و 63٪ و 27٪ برای گروه کنترل بود. از زمان انتشار این کارآزمایی‌ها، TACE نقشی در درمان بیماران منتخب مبتلا به HCC ایفا کرده است.

یک کارآزمایی فاز II اخیر، ایمنی TACE با استفاده از دانه‌های آغشته به داروی دوکسوروبیسین (DEBs) را برای HCC غیرقابل جراحی نشان داد، اگرچه برتری این تکنیک نسبت به TACE استاندارد ثابت نشده است.

پرتودرمانی

از نظر تاریخی، پرتودرمانی خارجی کاربرد محدودی در درمان HCC داشته است. دوزی که می‌توان به طور ایمن به کبد رساند تقریباً 30 گری است. دوزهای بالاتر باعث هپاتیت ناشی از پرتودرمانی و نارسایی کبد می‌شوند. در میان بیماران مبتلا به HCC غیرقابل جراحی (یا تومورهای دیگر مانند کلانژیوکارسینوما یا آدنوکارسینوم متاستاتیک)، نارسایی کبدی مرتبط با تومور – ثانویه به انسداد صفراوی یا اختلال عروقی – یکی از علل شایع مرگ و میر است. بنابراین، پرتودرمانی برای بیمارانی که تومورهای غیرقابل جراحی در ناف یا مجاور PV اصلی یا ورید اجوف تحتانی (IVC) دارند و نمی‌توانند تحت درمان‌های موضعی قرار گیرند، بیشترین فایده را دارد. در مرکز سرطان MD Anderson، تکنیک‌های اصلاح‌شده پرتودرمانی استریوتاکتیک شامل هیپوفرکشناسیون؛ تجویز دوزهای بالای کاهنده به مرکز تومور در حالی که اندام‌های مجاور در معرض خطر را حفظ می‌کنند؛ و کنترل حرکت تنفسی برای درمان مؤثر تومورهای کبدی بزرگ و غیرقابل جراحی استفاده می‌شود. اخیراً، رادیوآمبولیزاسیون با میکروسفرهای نشاندار شده با ایتریوم-۹۰ (Y90) به عنوان یک درمان موضعی ظهور کرده است. مزیت این روش در مقایسه با تابش پرتو خارجی مربوط به ارائه دوز تابشی بالاتر است که در حجم دقیق‌تری از کبد محدود می‌شود. ضایعه هدف با استفاده از تکنیک‌های مبتنی بر کاتتر مشابه TACE شناسایی و جداسازی می‌شود. ذرات نشاندار شده به رگ‌های تغذیه‌کننده شریانی تومورال تحویل داده می‌شوند. کره‌های ۲۵ میکرومتری در سطح شریانی دیستال قرار می‌گیرند و تابش ساطع شده تقریباً ۱۰ میلی‌متر نفوذ می‌کند و دوزی حدود ۱۵۰ گری را ارائه می‌دهد.

یک مطالعه اخیر فاز دوم در ایالات متحده، TACE معمولی را با رادیوآمبولیزاسیون Y90 در میان بیماران مبتلا به BCLC مرحله A یا B HCC مقایسه کرد. بیماران تحت درمان با Y90 در مقایسه با گروه TACE معمولی (۶.۸ ماه) زمان بیشتری برای پیشرفت بیماری (بیش از ۲۶ ماه) داشتند، اگرچه هیچ تفاوتی در بقای کلی مشاهده نشد. اگرچه این روش درمانی عموماً برای بیمارانی که کاندید ابلیشن، رزکسیون یا پیوند کبد نیستند، در نظر گرفته می‌شود، اما رادیوآمبولیزاسیون نیز می‌تواند برای پل زدن یا پایین آوردن مرحله بیماران مبتلا به HCC پیشرفته استفاده شود.

همچنین اخیراً نشان داده شده است که پرتودرمانی پروتون با دوز بالا و هیپوفرکشن شده، کنترل موضعی را برای HCC غیرقابل جراحی در بیماران مبتلا به سیروز A یا B در یک کارآزمایی فاز II چند موسسه‌ای فراهم می‌کند. در این مطالعه روی ۹۱ بیمار مبتلا به HCC یا کلانژیوکارسینوم داخل کبدی، پروتون درمانی منجر به ۹۴.۸٪ میزان کنترل موضعی و ۶۳.۲٪ بقای کلی در ۲ سال شد. کارآزمایی‌های فاز III که پروتون درمانی را بررسی می‌کنند، در حال انجام هستند.

خلاصه

به طور خلاصه، انتخاب بیمار، با در نظر گرفتن میزان بیماری زمینه‌ای کبد، هنگام بررسی رزکسیون HCC بسیار مهم است. بیماران با عملکرد طبیعی کبد یا سیروز A در کودک، کاندیداهای خوبی برای رزکسیون بزرگ یا کوچک هستند. برداشتن جزئی ممکن است در بیماران مبتلا به سیروز کبدی نوع B در نظر گرفته شود؛ با این حال، برداشتن گسترده‌تر معمولاً تحمل نمی‌شود. بیماران مبتلا به HCC در شرایط سیروز کبدی نوع C در صورت برآورده شدن معیارهای میلان، ممکن است برای OLT در نظر گرفته شوند. قبل از برداشتن HCC، تعیین sFLR بسیار مهم است و PVE اغلب ضروری است. در میان بیمارانی که کاندید برداشتن نیستند، درمان موضعی مانند RFA، TACE یا رادیوآمبولیزاسیون Y90 ممکن است یک پل مؤثر برای پیوند باشد و در برخی موارد، می‌تواند منجر به بهبود زمان پیشرفت یا بقای کلی شود. در مراکز منتخب، می‌توان از تابش استریوتاکتیک ابلیتیو برای درمان تومورهای غیرقابل برداشت در معرض خطر پیشرفت موضعی و نارسایی کبد استفاده کرد. به طور کلی، شیمی‌درمانی سیستمیک برای بیماران مبتلا به HCC فایده کمی دارد. بر اساس داده‌های فعلی، سورافنیب فقط در شرایط متاستاتیک نقشی دارد.