سرطان سینه غیرتهاجمی

نویسندگان: اولوادامیلولا ام. فایانجو، آیسگول آ

شا هین و کلی کی. هانت

مقدمه

کارسینوم مجرایی درجا (DCIS) یک سرطان غیرتهاجمی پستان است و به عنوان تکثیر سلول‌های اپیتلیال بدخیم محدود به مجاری پستان و بدون شواهدی از تهاجم از طریق غشای پایه تعریف می‌شود. از آنجا که غیرتهاجمی است، DCIS خطر متاستاز را ایجاد نمی‌کند. اگرچه قبلاً به عنوان نوعی کارسینوم غیرتهاجمی در نظر گرفته می‌شد، اما اکنون به عنوان یک نشانگر پاتولوژیک افزایش خطر سرطان پستان دو طرفه شناخته می‌شود. هیپرپلازی لوبولار آتیپیک (ALH) و LCIS هر دو نوعی نئوپلازی لوبولار هستند و همراه با هیپرپلازی مجرایی آتیپیک (ADH)، ضایعات غیربدخیم تکثیری پستان را نشان می‌دهند.

اپیدمیولوژی

از هر هشت زن در ایالات متحده (US) یک نفر (یعنی ۱۲٪) در طول زندگی خود به سرطان پستان مبتلا می‌شود و ۲۰٪ تا ۲۵٪ از این موارد تازه تشخیص داده شده DCIS هستند. در سال ۲۰۱۶، حدود ۶۱۰۰۰ مورد DCIS در ایالات متحده تشخیص داده شد. استفاده گسترده از ماموگرافی غربالگری منجر به افزایش ۱۰ برابری در میزان گزارش شده DCIS از اواسط دهه ۱۹۸۰ شده است، اما از سال ۲۰۰۳، میزان بروز DCIS در زنان ۵۰ سال به بالا کاهش یافته است – احتمالاً به دلیل کاهش استفاده از درمان جایگزینی هورمون – در حالی که میزان بروز در زنان زیر ۵۰ سال همچنان رو به افزایش است. تقریباً از هر ۱۳۰۰ آزمایش ماموگرافی انجام شده در ایالات متحده، ۱ مورد منجر به تشخیص DCIS می‌شود که ۱۷٪ تا ۳۴٪ از کل سرطان‌های پستان تشخیص داده شده با ماموگرافی را تشکیل می‌دهد. قبل از معرفی ماموگرافی غربالگری، اکثر موارد DCIS تا زمانی که توده قابل لمس تشکیل نشود، تشخیص داده نمی‌شد، اما امروزه ۸۰٪ تا ۸۵٪ از موارد DCIS با غربالگری تشخیص داده می‌شوند. میزان بروز DCIS در مطالعات کالبدشکافی بیشتر از جمعیت عمومی است، که نشان می‌دهد همه ضایعات DCIS از نظر بالینی قابل توجه نیستند و این نگرانی را تقویت می‌کند که بیشتر افزایش بروز DCIS به دلیل تشخیص زیرگروه‌های غیرتهاجمی است که بعید است به سرطان مهاجم تبدیل شوند.

میانگین سنی گزارش شده برای بیماران مبتلا به DCIS از ۴۷ تا ۶۳ سال متغیر است، مشابه با میانگین سنی گزارش شده برای بیماران مبتلا به کارسینوم مهاجم.

با این حال، سن اوج بروز DCIS – ۹۶.۷ در هر ۱۰۰۰۰۰ زن – بین سنین ۶۵ تا ۶۹ سال رخ می‌دهد که کمتر از سن اوج بروز سرطان پستان مهاجم است، که اوج بروز آن – ۴۵۳.۱ در هر ۱۰۰۰۰۰ زن – بین سنین ۷۵ تا ۷۹ سال رخ می‌دهد. فراوانی ابتلای بستگان درجه یک به سرطان پستان (یعنی ۱۰٪ تا ۳۵٪) و همچنین میزان جهش‌های مضر در ژن‌های مرتبط با سرطان پستان (BRCA) برای بیماران مبتلا به DCIS و زنان مبتلا به بدخیمی‌های تهاجمی پستان یکسان است. سایر عوامل خطر برای DCIS – از جمله سن بالاتر، بیماری تکثیری پستان، افزایش تراکم پستان، عدم بارداری، سن بالاتر در اولین زایمان، سابقه بیوپسی پستان، شروع زودهنگام قاعدگی، یائسگی دیررس، استفاده طولانی مدت از درمان جایگزینی هورمون پس از یائسگی و شاخص توده بدنی بالا در زنان یائسه – همانند عوامل خطر برای سرطان پستان تهاجمی هستند، اما در بسیاری از موارد، ارتباط بین یک ویژگی خاص و سرطان تهاجمی قوی‌تر از ارتباط بین آن ویژگی و DCIS است.

پاتولوژی

DCIS تکثیر سلول‌های بدخیمی است که غشای پایه مجاری را نقض نکرده‌اند. آنها از اپیتلیوم مجاری در ناحیه واحد مجرایی-لوبولی انتهایی (TDLU) منشأ می‌گیرند. پیش از این، DCIS به عنوان یک مرحله در پیوستار پیشرفت بافت‌شناسی از ADH به کارسینوم مهاجم در نظر گرفته می‌شد. اما در واقع، DCIS شامل گروهی ناهمگن از ضایعات با معماری بافت‌شناسی، ویژگی‌های مولکولی و سلولی و رفتار بالینی متغیر است (شکل 1.1). سلول‌های بدخیم تا زمانی که مجرای مجرا از بین برود، تکثیر می‌شوند و ممکن است با تجزیه لایه سلولی میواپیتلیال غشای پایه اطراف مجرای مجرا همراه باشد. DCIS همچنین با تغییراتی در استرومای اطراف مرتبط دانسته شده است که منجر به تکثیر فیبروبلاست، نفوذ لنفوسیت‌ها و رگ‌زایی می‌شود. بنابراین، اگرچه این فرآیند به خوبی درک نشده است، اما اعتقاد بر این است که اکثر – اما نه همه – کارسینوم‌های مجرا تهاجمی از DCIS ناشی می‌شوند که به عنوان پیش‌ساز غیر اجباری کارسینوم مهاجم پستان در نظر گرفته می‌شود.

شکل 1.1 کارسینوم مجرایی درجا (DCIS). ناهمگونی ساختاری یک ویژگی رایج DCIS است. حتی در یک ضایعه مشابه، DCIS ممکن است الگوهای رشد متفاوتی را نشان دهد. رایج‌ترین الگوها شامل مشبک (A)، میکروپاپیلاری (B)، پاپیلاری (C) و توپر (D) هستند.

 

ﻃﺒﻘﻪ ﺑﻨﺪی DCIS

DCISﺑﻪ ﻃﻮر ﮐﻠﯽ ﺑﺮ اﺳﺎس ﺗﻔﺎوت در اﻟﮕﻮی ﻣﻌﻤﺎری ﺳﻠﻮل ﻫﺎی ﺳﺮﻃﺎﻧﯽ و وﯾﮋﮔﯽ ﻫﺎی ﻫﺴﺘﻪ ای ﺑﻪ ﻋﻨﻮان

ﯾﮑﯽ از ﭘﻨﺞ زﯾﺮﮔﺮوه-ﮐﻮﻣﺪو، ﺟﺎﻣﺪ، ﮐﺮﯾﺒﺮﯾﻔﺮم، ﻣﯿﮑﺮوﭘﺎﭘﯿﻼری و ﭘﺎﭘﯿﻼری ﻃﺒﻘﻪ ﺑﻨﺪی ﻣﯽ ﺷﻮد. ﮐﺮﯾﺒﺮﯾﻔﺮم، ﮐﻮﻣﺪو و ﻣﯿﮑﺮوﭘﺎﭘﯿﻼری راﯾﺞ ﺗﺮﯾﻦ زﯾﺮﮔﺮوه ﻫﺎ ﻫﺴﺘﻨﺪ، اﮔﺮﭼﻪ دو ﯾﺎ ﭼﻨﺪ اﻟﮕﻮ در 50درﺻﺪ ﻣﻮارد ﺑﺎ ﻫﻢ وﺟﻮد دارﻧﺪ.

ﻃﺒﻘﻪ ﺑﻨﺪی ﺳﺮﻃﺎن ﭘﺴﺘﺎن ﻏﯿﺮ ﺗﻬﺎﺟﻤﯽ ﺿﺎﯾﻌﺎت را ﺑﺮ اﺳﺎس اﺣﺘﻤﺎل ﻋﻮد آﻧﻬﺎ ﻃﺒﻘﻪ ﺑﻨﺪی ﻣﯽ ﮐﻨﺪ و ﻋﻮاﻣﻞ ﭘﯿﺶ آﮔﻬﯽ را ﺷﺎﻣﻞ ﻣﯽ ﺷﻮد.

ﻻﮔﯿﻮس و ﻫﻤﮑﺎران (1989)درﺟﻪ ﻫﺴﺘﻪ ای ﺑﺎﻻ و ﮐﻮﻣﺪوﻧﮑﺮوز را ﺑﻪ ﻋﻨﻮان ﻋﻮاﻣﻞ ﭘﯿﺶ ﺑﯿﻨﯽ ﮐﻨﻨﺪه ﻋﻮد ﻣﻮﺿﻌﯽ ﺷﻨﺎﺳﺎﯾﯽ ﮐﺮدﻧﺪ. ﺑﯿﻤﺎراﻧﯽ ﮐﻪ ﺗﻮﻣﻮرﻫﺎﯾﺸﺎن دارای درﺟﻪ ﻫﺴﺘﻪ ای ﺑﺎﻻ و ﮐﻮﻣﺪوﻧﮑﺮوز ﺑﻮد، ﻧﺮخ ﻋﻮد ﻣﻮﺿﻌﯽ ﺑﻌﺪ از ﻻﻣﭙﮑﺘﻮﻣﯽ ﺑﻪ ﺗﻨﻬﺎﯾﯽ در ﯾﮏ ﻓﺎﺻﻠﻪ زﻣﺎﻧﯽ 26ﻣﺎﻫﻪ 19درﺻﺪ ﺑﻮد، در ﺣﺎﻟﯽ ﮐﻪ اﯾﻦ ﻣﯿﺰان ﺑﺮای ﺑﯿﻤﺎراﻧﯽ ﮐﻪ ﺗﻮﻣﻮرﻫﺎی آﻧﻬﺎ ﻧﮑﺮوز ﻧﺪاﺷﺖ و درﺟﻪ ﻫﺴﺘﻪ ای ﭘﺎﯾﯿﻦ ﺗﺮی داﺷﺘﻨﺪ، 5درﺻﺪ ﺑﻮد. ﻣﺘﻌﺎﻗﺒﺎ، ﺳﯿﻠﻮرﺳﺘﺎﯾﻦ و ﻫﻤﮑﺎران. (1995)اﻟﮕﻮرﯾﺘﻢ Nuys Vanرا ﺑﺮای ﻃﺒﻘﻪ ﺑﻨﺪی ﺑﯿﻤﺎران ﺑﻪ ﺳﻪ ﮔﺮوه ﺧﻄﺮ ﺑﺎ اﺳﺘﻔﺎده از ﺳﻪ ﻋﺎﻣﻞ ﭘﯿﺶ ﺑﯿﻨﯽ ﮐﻨﻨﺪه ﻋﻮد ﻣﻮﺿﻌﯽ اﯾﺠﺎد ﮐﺮد: اﻧﺪازه ﺗﻮﻣﻮر، ﻋﺮض ﺣﺎﺷﯿﻪ، و ﻃﺒﻘﻪ ﺑﻨﺪی ﭘﺎﺗﻮﻟﻮژﯾﮏ )ﺑﻪ ﻋﻨﻮان ﻣﺜﺎل، وﺟﻮد ﯾﺎ ﻋﺪم وﺟﻮد ﮐﻮﻣﺪوﻧﮑﺮوز و/ﯾﺎ درﺟﻪ ﺗﻮﻣﻮر ﺑﺎﻻ.( ﺳﯿﺴﺘﻢ اﻣﺘﯿﺎزدﻫﯽ ﺷﺎﺧﺺ ﭘﯿﺶIآﮔﻬﯽ داﻧﺸﮕﺎه ﮐﺎﻟﯿﻔﺮﻧﯿﺎی ﺟﻨﻮﺑﯽ/ونIﻧﻮﯾﺰ اﮐﻨﻮن ﺑﻪIروزرﺳﺎﻧﯽ ﺷﺪه اﺳﺖ ﺗﺎ ﺳﻦ را ﻧﯿﺰ در ﺑﺮ ﮔﯿﺮد ﺗﺎ ﻣﺸﺨﺺ ﺷﻮد ﮐﺪام ﺑﯿﻤﺎران ﻣﺒﺘﻼ

ﺑﻪ DCISدر ﻣﻌﺮض ﺧﻄﺮ ﻋﻮد ﻫﺴﺘﻨﺪ و ﺑﻨﺎﺑﺮاﯾﻦ از اﺷﮑﺎل ﺧﺎﺻﯽ از درﻣﺎن ﻣﻨﻄﻘﻪIای ﺳﻮد ﻣﯽIﺑﺮﻧﺪ. ﺑﺎ ﻫﺪف اﯾﻨﮑﻪ ﻧﺮخ ﻋﻮد ﻣﻮﺿﻌﯽ ﮐﻤﺘﺮ از 20درﺻﺪ در 12ﺳﺎﻟﮕﯽ ﺑﺎﺷﺪ، ﺑﺮداﺷﺘﻦ ﺟﺮاﺣﯽ ﺑﻪ ﺗﻨﻬﺎﯾﯽ ﺑﺮای ﻧﻤﺮات 4ﺗﺎ 6و ﺑﺮای ﺑﯿﻤﺎران ﺑﺎ ﻧﻤﺮه 7اﻣﺎ دارای ﺣﺎﺷﯿﻪ □3ﻣﯿﻠﯽ ﻣﺘﺮ ﺗﻮﺻﯿﻪ ﻣﯽ ﺷﻮد. اﮐﺴﯿﺰﯾﻮن ﺑﻪ ﻫﻤﺮاه ﭘﺮﺗﻮدرﻣﺎﻧﯽ ﺑﺮای ﺑﯿﻤﺎران ﺑﺎ اﻣﺘﯿﺎز 7و ﺣﺎﺷﯿﻪ ﮐﻤﺘﺮ از 3ﻣﯿﻠﯽ ﻣﺘﺮ، ﻧﻤﺮه 8و ﺣﺎﺷﯿﻪ □3ﻣﯿﻠﯽ ﻣﺘﺮ، ﯾﺎ ﻧﻤﺮه 9و ﺣﺎﺷﯿﻪ □5ﻣﯿﻠﯽ ﻣﺘﺮ ﺗﻮﺻﯿﻪ ﻣﯽ ﺷﻮد. ﻣﺎﺳﺘﮑﺘﻮﻣﯽ ﺑﺮای ﻧﻤﺮه 8و ﺣﺎﺷﯿﻪ ﮐﻤﺘﺮ از 3ﻣﯿﻠﯽ ﻣﺘﺮ ﺗﻮﺻﯿﻪ ﻣﯽ ﺷﻮد. اﻣﺘﯿﺎز 9و ﺣﺎﺷﯿﻪ ﮐﻤﺘﺮ از 5ﻣﯿﻠﯽ ﻣﺘﺮ. و ﺑﺮای ﻫﻤﻪ ﺑﯿﻤﺎران ﺑﺎ اﻣﺘﯿﺎز 10ﺗﺎ 12.اﻣﺘﯿﺎز VNPI USC/ﻣﻤﮑﻦ اﺳﺖ ﻣﮑﻤﻞ ﻣﻔﯿﺪی در ﺗﺼﻤﯿﻢ ﮔﯿﺮی درﻣﺎﻧﯽ ﺑﺎﺷﺪ، اﻣﺎ ﺗﻼش ﻫﺎی ﻣﺘﻌﺪد ﺑﺮای اﻋﺘﺒﺎرﺳﻨﺠﯽ ﻣﺴﺘﻘﻞ ﺳﻮدﻣﻨﺪی اﯾﻦ ﻃﺮح ﻃﺒﻘﻪ ﺑﻨﺪی ﺧﻄﺮ ﺳﺎزﮔﺎر ﻧﺒﻮده اﺳﺖ. در ﺣﺎل ﺣﺎﺿﺮ، ﻫﯿﭻ ﺳﯿﺴﺘﻢ ﻃﺒﻘﻪ ﺑﻨﺪی ﭘﺬﯾﺮﻓﺘﻪ ﺷﺪه ﺟﻬﺎﻧﯽ ﺑﺮای DCISوﺟﻮد ﻧﺪارد.

چندکانونی

DCIS چندکانونی عموماً به عنوان DCIS تعریف می‌شود که به صورت دو یا چند کانون جدا از هم با حداقل ۵ میلی‌متر در یک ربع سینه وجود دارد. اکثر محققان معتقدند که بیماری چندکانونی در واقع نشان‌دهنده گسترش داخل مجاری از یک کانون واحد DCIS است. هالند و همکارانش (۱۹۹۰) با زیربخش‌بندی دقیق سریالی نشان دادند که ضایعات چندکانونی که با استفاده از تکنیک‌های پاتولوژیک سنتی جداگانه به نظر می‌رسیدند، در واقع در ۸۱ مورد از ۸۲ نمونه ماستکتومی از یک کانون سرچشمه گرفته‌اند.

چندمرکزی

DCIS چندکانونی به عنوان DCIS تعریف می‌شود که به صورت کانون‌های جداگانه و ناپیوسته بیماری که بیش از یک ربع را درگیر می‌کنند، ظاهر می‌شود. میزان بروز گزارش‌شده‌ی چندمرکزیتی ممکن است به میزان بررسی پاتولوژیک بستگی داشته باشد و بنابراین از ۱۸٪ تا ۶۰٪ متغیر است. از آنجا که لوبول‌های پستانی توسط جداسازی‌های ربعی مصنوعی محدود نمی‌شوند، بررسی پاتولوژیک سطحی ممکن است به اشتباه گسترش داخل مجاری مجاور را به عنوان چندمرکزیتی تفسیر کند. تقریباً ۹۶٪ از کل عودهای موضعی پس از درمان DCIS در همان ربع ضایعه شاخص رخ می‌دهد و بیماری درمان‌نشده‌ی باقیمانده را به جای چندمرکزیتی به عنوان علت عود در نظر می‌گیرد.

ریزتهاجم

ویرایش هشتم سیستم مرحله‌بندی کمیته مشترک سرطان آمریکا (AJCC)، ریزتهاجم را به عنوان تهاجم سلول‌های سرطان پستان از طریق غشای پایه در یک یا چند کانون تعریف می‌کند که هیچ یک از آنها از ابعاد ۱ میلی‌متر تجاوز نمی‌کند. DCIS یک ضایعه T0 است و به عنوان سرطان مرحله ۰ طبقه‌بندی می‌شود. DCIS با ریز تهاجم، T1mi در نظر گرفته می‌شود و در سیستم مرحله‌بندی AJCC، DCIS را از مرحله 0 به مرحله I بیماری، یعنی اولین مرحله سرطان تهاجمی، ارتقا می‌دهد. طبق تعریف، DCIS توانایی متاستاز به غدد لنفاوی زیر بغل یا مکان‌های دور را ندارد، در حالی که DCIS با ریز تهاجم این توانایی را دارد. متاستاز زیر بغل در 0 تا 20 درصد از بیماران مبتلا به DCIS با ریز تهاجم گزارش شده است.

میزان بروز ریز تهاجم در DCIS با قطر کمتر از 25 میلی‌متر متفاوت است، در حالی که میزان بروز ریز تهاجم در افرادی که ضایعات بزرگتر از 26 میلی‌متر دارند، 2 درصد است. میزان بروز ریز تهاجم همچنین در بیماران مبتلا به DCIS درجه بالا یا نوع کومدون با نکروز و در بیماران مبتلا به DCIS که با توده قابل لمس یا ترشح از نوک پستان مراجعه می‌کنند، بیشتر است. از نظر تاریخی، مشاهده شده است که بیماران مبتلا به DCIS همراه با ریز تهاجم، در مقایسه با بیمارانی که فقط DCIS دارند، پیش‌آگهی بدتری دارند.

میرزا و همکاران (۲۰۰۰) نتایج بلندمدت درمان حفظ پستان را در بیماران مبتلا به DCIS، DCIS با ریز تهاجم و سرطان‌های پستان تهاجمی T1 گزارش کردند. میزان بقای ۲۰ ساله مختص بیماری در بیماران مبتلا به DCIS بهتر از بیماران مبتلا به DCIS با ریز تهاجم یا تومورهای تهاجمی T1 بود. بیماران مبتلا به ریز تهاجم و بیماران مبتلا به تومورهای T1 میزان بقای مشابهی داشتند. در یک مطالعه گذشته‌نگر بر روی ۱۲۴۸ تومور DCIS که به صورت سریالی برش داده شده بودند، د ماسکارل و همکاران (۲۰۰۲) میزان بروز متاستاز زیر بغل را در موارد DCIS با ریز تهاجم ۱۰.۱٪ گزارش کردند. بیماران مبتلا به DCIS میزان بقای ۱۰ ساله بدون متاستاز دوردست بهتری نسبت به بیماران مبتلا به DCIS با ریز تهاجم داشتند (به ترتیب ۹۸٪ و ۹۱٪). میزان بقای کلی نیز در بیماران مبتلا به DCIS بهتر بود (۹۶.۵٪ در مقابل ۸۸.۴٪). با این حال، میزان بقای بدون متاستاز و کلی در بیماران مبتلا به کارسینوم مجرایی تهاجمی در مقایسه با بیماران مبتلا به DCIS با ریز تهاجم، بدتر بود. این نتایج نشان می‌دهد که DCIS با ریز تهاجم باید به عنوان یک تومور تهاجمی کوچک با پیامد خوب توصیف شود و رویکرد درمانی برای این بیماران باید مشابه بیماران مبتلا به سرطان تهاجمی باشد.

با این حال، مطالعات جدیدتر به DCIS با ریز تهاجم اشاره کرده‌اند که تاریخچه طبیعی مشابه‌تری با DCIS خالص نسبت به بیماری تهاجمی در مراحل اولیه دارد. در بررسی 393 بیمار تحت درمان در دانشگاه ییل بین سال‌های 1973 تا 2004، هیچ تفاوت آماری معنی‌داری بین بیماران مبتلا به DCIS و بیماران مبتلا به DCIS با ریز تهاجم از نظر وجود متاستازهای زیر بغل (در افرادی که مرحله‌بندی زیر بغل داشتند) یا احتمال عود (محلی-منطقه‌ای و دوردست) یا بقای کلی وجود نداشت (پاریخ و همکاران، 2012). تشخیص

تظاهرات بالینی

قبل از اجرای ماموگرافی غربالگری روتین، اکثر بیماران مبتلا به DCIS با توده قابل لمس، ضخیم شدن یا ترشح نوک پستان یا بیماری پاژه نوک پستان مراجعه می‌کردند. گاهی اوقات، DCIS یک یافته تصادفی در نمونه بیوپسی پستان بود که در غیر این صورت خوش‌خیم بود. در بیمارانی که ضایعات قابل لمس داشتند، تا 25٪ کانون‌های بیماری تهاجمی را نشان می‌دادند. اکنون که ماموگرافی غربالگری شایع‌تر شده است، اکثر موارد DCIS زمانی تشخیص داده می‌شوند که تومور هنوز از نظر بالینی پنهان است. بیمارانی که ناهنجاری‌های آنها با ماموگرافی غربالگری تشخیص داده شده است، همیشه باید تحت تصویربرداری تشخیصی از پستان مقابل قرار گیرند زیرا 0.5٪ تا 3.0٪ از بیماران دارای ناهنجاری‌های مخفی همزمان یا سرطان در پستان مقابل هستند. تصاویر ماموگرافی باید در صورت وجود با تصاویر قبلی مقایسه شوند تا تغییرات فاصله زمانی مشخص شود.

ویژگی‌های ماموگرافی

در ماموگرافی، DCIS می‌تواند به صورت میکروکلسیفیکاسیون، تراکم بافت نرم یا هر دو ظاهر شود (شکل 1.2). میکروکلسیفیکاسیون‌ها شایع‌ترین (80٪ تا 90٪) تظاهر ماموگرافی DCIS هستند که به نوبه خود، 80٪ از کل سرطان‌های پستان با کلسیفیکاسیون را تشکیل می‌دهند. هرگونه تغییر فاصله زمانی از ماموگرافی قبلی در 15٪ تا 20٪ موارد با بدخیمی همراه است و اغلب نشان دهنده بیماری درجا است. هالند و همکاران (1990) دو دسته مختلف از میکروکلسیفیکاسیون‌ها را شرح دادند: (الف) میکروکلسیفیکاسیون‌های خطی شاخه‌ای، که بیشتر با ضایعات نوع کومدون با درجه هسته‌ای بالا مرتبط هستند؛ و (ب) کلسیفیکاسیون‌های ریز و دانه‌ای، که در درجه اول با ضایعات میکروپاپیلاری یا مشبک با درجه هسته‌ای پایین‌تر مرتبط هستند و نکروز نشان نمی‌دهند. اگرچه مورفولوژی میکروکلسیفیکاسیون‌ها نوع معماری DCIS را نشان می‌دهد، اما همیشه قابل اعتماد نیست. هالند و همکاران. همچنین نشان داد که یافته‌های ماموگرافی به طور قابل توجهی وسعت پاتولوژیک بیماری را کمتر از حد واقعی تخمین می‌زنند، به ویژه در موارد DCIS میکروپاپیلاری. ضایعات در معاینه بافت‌شناسی در ۴۴٪ موارد ضایعات میکروپاپیلاری بیش از ۲ سانتی‌متر بزرگتر از تخمین ماموگرافی بودند، در حالی که این رقم در زیرگروه کومدوی خالص تنها ۱۲٪ بود. با این حال، هنگامی که از نماهای بزرگنمایی در معاینه ماموگرافی تشخیصی استفاده شد، وسعت بیماری تنها در ۱۴٪ موارد تومورهای میکروپاپیلاری کمتر از حد واقعی تخمین زده شد. از این رو، نماهای بزرگنمایی وضوح تصویر را افزایش می‌دهند و در مقایسه با ماموگرافی به تنهایی، بهتر می‌توانند شکل، تعداد و وسعت میکروکلسیفیکاسیون‌ها را مشخص کنند و باید به طور معمول در ارزیابی یافته‌های مشکوک ماموگرافی مورد استفاده قرار گیرند.

شکل ۱.۲ کلسیفیکاسیون‌های مشاهده‌شده در ماموگرافی تشخیصی مرتبط با کارسینوم مجرایی درجا (DCIS). نمای بزرگنمایی‌شده، کلسیفیکاسیون‌هایی را نشان می‌دهد که تقریباً ۹ سانتی‌متر را در بر می‌گیرند.

تصویربرداری رزونانس مغناطیسی

ماموگرافی همچنان استاندارد ارزیابی رادیوگرافی DCIS است. هزینه و دسترسی به تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) آن را به عنوان یک روش غربالگری موثر، کمتر امکان‌پذیر می‌کند. با این حال، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد بیمارانی که در معرض خطر بالای سرطان پستان هستند یا افرادی که سینه‌های بسیار متراکمی دارند، ممکن است از غربالگری با MRI بهره‌مند شوند. MRI با کنتراست در تشخیص DCIS و سرطان تهاجمی حساس‌تر از ماموگرافی است. با این حال، تغییرات فیبروکیستیک و سایر یافته‌های خوش‌خیم می‌توانند DCIS را در MRI تقلید کنند و منجر به بیوپسی‌های غیرضروری شوند. MRI پس از تشخیص اولیه در ارزیابی قبل از عمل، به طور فزاینده‌ای برای شناسایی ضایعات چند مرکزی و طرف مقابل مورد استفاده قرار می‌گیرد، زیرا وجود هر یک از این موارد ممکن است استراتژی درمان جراحی را تغییر دهد. هالینگزورث و همکاران (2008) گزارش دادند که MRI در 4.3٪ از 149 بیمار مبتلا به DCIS، بیماری چند مرکزی را که به عنوان کانون جداگانه‌ای از سرطان در فاصله بیش از 5 سانتی‌متر از ضایعه شاخص یا رشد ناپیوسته به ربع دیگر پستان تعریف می‌شود، تشخیص داد. لمن و همکاران. (2007) کاربرد MRI را در تشخیص سرطان پستان طرف مقابل در گروهی متشکل از 969 بیمار مبتلا به سرطان پستان یک طرفه، که 196 نفر از آنها DCIS داشتند، گزارش کردند. از بیماران مبتلا به DCIS، MRI در 18 بیمار بیوپسی‌های اضافی را انجام داد. سرطان پستان طرف مقابل در پنج بیمار تشخیص داده شد (28٪ از بیماران بیوپسی شده و 2.6٪ از بیماران مبتلا به DCIS). حساسیت تشخیص سرطان پستان طرف مقابل 71٪ و ویژگی آن 90٪ بود. در حالی که MRI با افزایش احتمال تغییر در برنامه جراحی برای بیمار مبتلا به سرطان پستان یک طرفه همراه است، مشخص نیست که آیا این برنامه‌های جراحی تغییر یافته (و معمولاً گسترده‌تر) در واقع بیماری بالینی قابل توجهی را درمان می‌کنند که در غیر این صورت ممکن است بقای بدون بیماری یا بقای کلی بیمار را کاهش دهد. در بررسی بیش از ۲۳۰۰ بیمار مبتلا به DCIS که تحت درمان حفظ پستان (BCT، یعنی لامپکتومی و پرتودرمانی) در بیمارستان مموریال اسلون کترینگ بین سال‌های ۱۹۹۷ تا ۲۰۱۰ قرار گرفته بودند، هیچ ارتباطی بین دریافت MRI قبل از عمل و خطر عود موضعی-منطقه‌ای یا سرطان پستان طرف مقابل، صرف نظر از اینکه بیمار پرتودرمانی دریافت کرده باشد یا خیر، وجود نداشت (Pilewskie و همکاران، ۲۰۱۴).

بیوپسی تشخیصی

بیوپسی با سوزن مرکزی استریوتاکتیک یا بیوپسی با کمک خلاء، روش ترجیحی برای تشخیص DCIS است. کلسیفیکاسیون‌هایی که در ماموگرافی کم‌رنگ به نظر می‌رسند یا در عمق پستان و نزدیک به دیواره قفسه سینه هستند، ممکن است به سختی با بیوپسی استریوتاکتیک هدف قرار گیرند. علاوه بر این، استفاده از بیوپسی استریوتاکتیک در بیمارانی که وزن آنها بالاتر از حد مجاز سیستم استریوتاکتیک (حدود ۱۵۰ کیلوگرم) است و در بیمارانی که سینه‌های بسیار کوچکی دارند، ممکن است غیرممکن باشد. بیمارانی که نمی‌توانند در حالت دمر بمانند یا نمی‌توانند در طول مدت عمل همکاری کنند، کاندیداهای خوبی برای بیوپسی استریوتاکتیک نیستند. اختلالات خونریزی و استفاده همزمان از داروهای ضد انعقاد، موارد منع نسبی هستند. نمونه‌های بیوپسی باید رادیوگرافی شوند تا نمونه‌برداری از میکروکلسیفیکاسیون‌های مشکوک ثبت شود. در صورتی که تمام میکروکلسیفیکاسیون‌ها با روش بیوپسی برداشته شوند، باید دقت شود که محل بیوپسی با یک گیره فلزی علامت‌گذاری شود. در گزارش نهایی روش بیوپسی، گزارش گیج سوزن مورد استفاده، تعداد هسته‌های به دست آمده و تخمین درصد کلسیفیکاسیون‌های برداشته شده مهم است.

از آنجایی که نمونه‌های بیوپسی استریوتاکتیک با سوزن هسته‌ای و با کمک خلاء تنها نمونه‌ای از ناهنجاری مشاهده شده در ماموگرافی را نشان می‌دهند، نتایج در معرض خطای نمونه‌برداری هستند. کارسینوم تهاجمی در بیوپسی اکسیزیونال در 20٪ از بیمارانی که DCIS در آنها با بیوپسی استریوتاکتیک با سوزن هسته‌ای تشخیص داده شده است، یافت می‌شود. بنابراین، اگر نتایج بیوپسی سوزنی با یافته‌های مطالعات تصویربرداری مغایرت داشته باشد، می‌توان بیوپسی اکسیزیونال موضعی سیمی یا دانه‌ای را برای تأیید تشخیص انجام داد. پس از تشخیص با استفاده از بیوپسی سوزنی-هسته استریوتاکتیک، تقریباً 20 تا 30 درصد از بیماران مبتلا به ADH، تا 20 درصد از بیماران مبتلا به اسکار شعاعی و تقریباً 5 تا 10 درصد از بیماران مبتلا به آتیپی اپیتلیال مسطح (FEA) در صورت انجام برداشت کامل، یک کارسینوم همزمان در نزدیکی محل بیوپسی دارند. بنابراین، هنگامی که مطالعات پاتولوژیک نهایی از روش‌های بیوپسی سوزنی-هسته، هر یک از این تشخیص‌ها را نشان می‌دهد، باید بیوپسی برداشتی در نظر گرفته شود، اگرچه در مورد FEA خالص، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد اگر تمام کلسیفیکاسیون‌ها در زمان بیوپسی برداشته شوند، برداشت جراحی ضروری نیست (Calhoun و همکاران، 2015). بیمارانی که کاندید بیوپسی استریوتاکتیک نیستند یا نتایج بیوپسی استریوتاکتیک آنها بی‌نتیجه یا با یافته‌های ماموگرافی مغایرت دارد، باید تحت بیوپسی برداشتی قرار گیرند. این تکنیک با کمک سیم یا تعیین محل ناهنجاری ماموگرافی قبل از عمل، همراه با گیره فلزی که قبلاً قرار داده شده و محل بیوپسی را مشخص می‌کند، انجام می‌شود. رادیوگرافی نمونه پس از برداشتن بافت برای تأیید حذف میکروکلسیم ضروری است. رادیوگرافی نمونه پس از عمل جراحی برای تأیید حذف میکروکلسیفیکاسیون‌ها یا ضایعه هدف ضروری است. بیوپسی برداشتی باید با هدف دستیابی به یک برداشت حاشیه‌ای منفی که می‌تواند به عنوان جراحی قطعی عمل کند، انجام شود.

درمان

تشخیص DCIS با درمان جراحی با جراحی حفظ پستان (که به آن ماستکتومی سگمنتال، ماستکتومی جزئی، لامپکتومی یا برداشت موضعی گسترده نیز گفته می‌شود) یا ماستکتومی دنبال می‌شود. اکثر بیمارانی که تحت عمل جراحی حفظ پستان قرار می‌گیرند، برای بهبود کنترل موضعی، پرتودرمانی پس از عمل دریافت می‌کنند. درمان غدد درون ریز پس از عمل با تاموکسیفن یا یک مهارکننده آروماتاز ​​نیز باید برای بیمارانی که تومورهای آنها گیرنده هورمونی (استروژن و/یا پروژسترون) مثبت دارند، در نظر گرفته شود.

ماستکتومی در مقابل درمان حفظ پستان

از نظر تاریخی، DCIS با ماستکتومی درمان می‌شد. منطق انجام ماستکتومی کامل در بیماران مبتلا به DCIS بر اساس شیوع بالای چند کانونی بودن و چند مرکزی بودن و همچنین خطر تهاجم مخفی مرتبط با بیماری بود. بنابراین، ماستکتومی همچنان استانداردی است که سایر روش‌های درمانی پیشنهادی با آن مقایسه می‌شوند.

با این حال، در بیماران مبتلا به DCIS، هیچ کارآزمایی آینده‌نگر وجود ندارد که نتایج پس از ماستکتومی را با نتایج پس از جراحی حفظ پستان مقایسه کند. یک بررسی گذشته‌نگر توسط Balch و همکاران (1993) میزان عود موضعی 3.1٪ و میزان مرگ و میر 2.3٪ را پس از ماستکتومی برای DCIS ثبت کرد. میزان مرگ و میر مرتبط با سرطان پس از ماستکتومی برای DCIS در یک سری گزارش شده توسط Fowble (1989) 1.7٪ بود و در یک بررسی توسط Vezeridis و Bland (1994) از 0٪ تا 8٪ متغیر بود.

در یکی از بزرگترین مطالعاتی که درمان حفظ پستان را با ماستکتومی مقایسه می‌کند، Silverstein و همکاران (1992) 227 مورد DCIS بدون تهاجم جزئی را بررسی کردند. در این مطالعه غیرتصادفی، بیمارانی که تومورهایی کوچکتر از ۴ سانتی‌متر با حاشیه‌های میکروسکوپی واضح داشتند، تحت عمل جراحی حفظ پستان و پرتودرمانی قرار گرفتند، در حالی که بیمارانی که تومورهایی بزرگتر از ۴ سانتی‌متر یا با حاشیه‌های مثبت داشتند، تحت عمل جراحی ماستکتومی قرار گرفتند. میزان بقای بدون بیماری در ۷ سال در گروه ماستکتومی ۹۸٪ در مقایسه با ۸۴٪ در گروه جراحی حفظ پستان (P = ۰.۰۳۸) بود، بدون اینکه تفاوتی در میزان بقای کلی وجود داشته باشد. در یک متاآنالیز، Boyages و همکاران (۱۹۹۹) میزان عود را به ترتیب ۲۲.۵٪، ۸.۹٪ و ۱.۴٪ پس از جراحی حفظ پستان به تنهایی، جراحی حفظ پستان همراه با پرتودرمانی و ماستکتومی گزارش کردند. در بیمارانی که فقط تحت عمل جراحی حفظ پستان قرار گرفتند، تقریباً ۵۰٪ از عودها سرطان‌های تهاجمی بودند. اگرچه میزان عود در بیمارانی که تحت عمل جراحی حفظ پستان قرار می‌گیرند بیشتر از بیمارانی است که تحت عمل ماستکتومی قرار می‌گیرند، اما هیچ مزیتی در بقای بیماران تحت درمان با ماستکتومی نشان داده نشده است.

تکنیک جراحی حفظ پستان

هدف از جراحی حفظ پستان، برداشتن تمام کلسیفیکاسیون‌های مشکوک و به دست آوردن حاشیه‌های جراحی منفی است. از آنجا که DCIS معمولاً غیر قابل لمس است، جراحی حفظ پستان را می‌توان با قرار دادن یک سیم موضعی یا دانه رادیواکتیو با هدایت ماموگرافی یا سونوگرافی انجام داد. تعیین محل ضایعات غیر قابل لمس پستان با دانه به طور فزاینده‌ای در ایالات متحده مورد استفاده قرار می‌گیرد و – از طریق همکاری چند رشته‌ای با جراحان، رادیولوژیست‌ها و پاتولوژیست‌ها – این مزیت را دارد که امکان قرار دادن یک نشانگر کمتر مزاحم را در زمانی جدا از زمان جراحی فراهم می‌کند. در بیشتر مراکزی که تعیین محل دانه انجام می‌شود، یک دانه رادیواکتیو I-125 توسط یک رادیولوژیست در ناحیه بیماری قرار داده می‌شود، تقریباً به همان روشی که تعیین محل سیم از نظر تاریخی انجام شده است. دانه در حین عمل با استفاده از یک پروب گاما که در محل مناسب قرار داده شده است تا واپاشی رادیواکتیو برای برچسب ایزوتوپ دانه را تشخیص دهد، موضعی می‌شود و بافت اطراف آن برداشته می‌شود. برداشتن دانه، ضایعه و گیره قبلاً قرار داده شده در حین عمل با بررسی پاتولوژیک و رادیولوژیک تأیید می‌شود. روش‌های غیر رادیواکتیو برای تعیین محل دانه‌ها، از جمله سونوگرافی و دانه‌های مغناطیسی نیز موجود است.

جهت‌گیری نمونه در حین عمل با دو یا چند بخیه علامت‌گذاری برای تجزیه و تحلیل حاشیه بسیار مهم است. علاوه بر این، رادیوگرافی نمونه برای تأیید حذف تمام میکروکلسیفیکاسیون‌ها ضروری است. در بیمارانی که کلسیفیکاسیون‌های گسترده دارند، براکت‌گذاری کلسیفیکاسیون‌ها با دو یا چند دانه یا سیم ممکن است به برداشتن تمام کلسیفیکاسیون‌های مشکوک کمک کند.

پس از رادیوگرافی کل نمونه، نمونه باید جوهر زده شود و سپس به صورت سریالی برای بررسی پاتولوژیک برش داده شود تا وضعیت حاشیه و وسعت بیماری ارزیابی شود. چاگپار و همکاران (2003) نشان دادند که ارزیابی حاشیه حین عمل با استفاده از رادیوگرافی نمونه برش داده شده، امکان انجام برش‌های مجدد را در همان عمل جراحی فراهم می‌کند، در صورتی که میکروکلسیفیکاسیون‌ها تا لبه برش نمونه امتداد داشته باشند و نیاز به روش‌های دوم برای کنترل حاشیه را به حداقل برساند. پس از اینکه حاشیه‌ها در حین عمل کافی تشخیص داده شدند، مرز حفره برداشتن با رادیوگرافی مشخص می‌شود.

پس از اینکه حاشیه‌ها در حین عمل کافی تشخیص داده شدند، مرز حفره برداشتن با ماموگرافی رادیوپتات علامت‌گذاری می‌شود. هدف از جراحی حفظ پستان، دستیابی به حاشیه‌های عاری از تومور است. یک مطالعه پاتولوژیک دقیق از DCIS، که توسط هالند و همکاران (1990) گزارش شده است، نشان داد که تا 44٪ از ضایعات در معاینه بافت‌شناسی بیش از 2 سانتی‌متر بیشتر از آنچه که توسط ماموگرافی تخمین زده شده است، گسترش یافته‌اند. با این حال، در اکثر زنان، حاشیه 1 تا 2 سانتی‌متری در اطراف ضایعه امکان‌پذیر نیست زیرا نتیجه زیبایی ضعیف خواهد بود. دستورالعمل‌های سال 2016 شبکه جامع ملی سرطان (NCCN) تصریح می‌کند که حاشیه‌های نزدیک (کمتر از 1 میلی‌متر) برای DCIS ناکافی هستند و باید دوباره برداشته شوند، اما برای بیمارانی که مرز بیماری در آنها مرز فیبروگلاندولار (یعنی دیواره قفسه سینه) یا پوست است، پرتودرمانی با افزایش دوز به محل زخم جراحی، جایگزین قابل قبولی برای برداشتن مجدد است. در سال ۲۰۱۵، یک هیئت چندرشته‌ای توسط انجمن آمریکایی انکولوژی بالینی، انجمن آمریکایی انکولوژی پرتودرمانی و انجمن جراحی انکولوژی تشکیل شد تا یک متاآنالیز و سایر مقالات مربوط به پهنای حاشیه و عود تومور پستان همسو (IBTR) در بیماران مبتلا به DCIS که تحت درمان حفظ پستان قرار داشتند را بررسی کند (Morrow, 2016). این متاآنالیز شامل ۲۰ مطالعه با ۷۸۸۳ بیمار و ۸۶۵ IBTR با میانگین پیگیری ۷۸.۳ ماه بود. این هیئت گزارش داد که حاشیه‌های مثبت در مقایسه با بیمارانی که حاشیه‌های منفی داشتند، با افزایش دو برابری خطر IBTR همراه بودند. آنها همچنین گزارش دادند که حاشیه‌های حداقل ۲ میلی‌متری در مقایسه با حاشیه‌های باریک‌تر، با خطر کمتر IBTR همراه بودند. بیمارانی که تنها با برداشتن موضعی وسیع و بدون پرتودرمانی درمان شدند، میزان IBTR به طور قابل توجهی بالاتری در مقایسه با بیمارانی که تحت برداشتن موضعی وسیع و پرتودرمانی کل پستان قرار گرفتند، صرف نظر از پهنای حاشیه، داشتند. میزان IBTR و سرطان پستان طرف مقابل در بیمارانی که تاموکسیفن دریافت کردند کاهش یافت، با این حال، در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند، هیچ تأثیر قابل توجهی بر IBTR در بیماران با حاشیه منفی مشاهده نشد. این هیئت نتیجه گرفت که حاشیه 2 میلی‌متری در بیمارانی که تحت عمل جراحی حفظ پستان و پرتودرمانی کل پستان برای DCIS قرار می‌گیرند، کافی است. در تصمیم‌گیری در مورد نیاز به برداشتن مجدد در بیمارانی که حاشیه کمتر از 2 میلی‌متر دارند، باید از قضاوت بالینی استفاده شود.

پرتودرمانی

بیشتر بیماران مبتلا به DCIS که تحت عمل جراحی حفظ پستان قرار می‌گیرند، باید پرتودرمانی پس از عمل دریافت کنند. پنج مطالعه تصادفی آینده‌نگر، نقش پرتودرمانی پس از جراحی حفظ پستان برای DCIS را ارزیابی کرده‌اند. در کارآزمایی B-17 پروژه ملی جراحی کمکی پستان و روده (NSABP) (فیشر، 1993)، 818 زن مبتلا به DCIS موضعی از سال 1985 تا 1990 ثبت‌نام کردند و به صورت تصادفی به جراحی حفظ پستان یا جراحی حفظ پستان به همراه پرتودرمانی پس از برداشتن حاشیه منفی تقسیم شدند. در یک دوره پیگیری ۱۲ ساله، پرتودرمانی با کاهش بروز تجمعی تومورهای پستان غیرتهاجمی همان طرف از ۱۴.۶٪ به ۸٪ و با کاهش بروز تومورهای پستان تهاجمی همان طرف از ۱۶.۸٪ به ۷.۷٪ همراه بود. پس از ۱۵ سال، پرتودرمانی با کاهش بروز تجمعی تومورهای پستان غیرتهاجمی همان طرف از ۱۵.۷٪ به ۸.۸٪ (نسبت خطر [HR] = ۰.۵۳، فاصله اطمینان ۹۵٪ [CI] ۰.۳۵-۰.۸۰، p < ۰.۰۰۱) و کاهش بروز تومورهای پستان تهاجمی همان طرف از ۱۹.۴٪ به ۸.۹٪ (HR ۰.۴۸، CI ۰.۳۳-۰.۶۹، p < ۰.۰۰۱) همراه بود. هیچ تفاوتی در میزان بقای کلی ۱۵ ساله در دو گروه وجود نداشت (Wapnir, 2011).

مزایای کلی پرتودرمانی برای بیماران مبتلا به DCIS همچنین در کارآزمایی سازمان اروپایی تحقیقات و درمان سرطان (EORTC) 10853 (Julien, 2000) مشاهده شد. در این کارآزمایی، ۱۰۱۰ زن مبتلا به DCIS که بین سال‌های ۱۹۸۶ تا ۱۹۹۶ تحت درمان قرار گرفته بودند، به طور تصادفی به دو گروه جراحی حفظ پستان یا جراحی حفظ پستان به همراه پرتودرمانی تقسیم شدند. در ابتدا، با میانگین زمان پیگیری ۴.۲۵ سال، پرتودرمانی با کاهش بروز تومورهای پستان غیرتهاجمی همان طرف از ۸.۸٪ به ۵.۸٪ و با کاهش بروز تومورهای پستان تهاجمی همان طرف از ۸.۰٪ به ۴.۸٪ همراه بود. میزان عود کمتر در این کارآزمایی در مقایسه با NSABP B-17 به زمان پیگیری کوتاه‌تر نسبت داده شد. با این حال، در 15 سال، پرتودرمانی با کاهش عود غیرتهاجمی از 16٪ به 8٪ (HR 0.49، CI 0.33-0.73، p = 0.003) و عود تهاجمی از 16٪ به 10٪ (HR 0.61، CI 0.42-0.87، p = 0.007) همراه بود، که نشان دهنده میزان عود و میزان کاهش خطر است که مشابه مواردی است که در پیگیری طولانی مدت بیماران در آزمایش NSABP B-17 مشاهده شد. به همین ترتیب، هیچ تفاوتی در میزان بقای کلی 15 ساله در دو گروه وجود نداشت (Donker، 2013).

یک کارآزمایی سوم که توسط کمیته هماهنگی تحقیقات سرطان بریتانیا (UK) انجام شد، 1701 زن از بریتانیا، استرالیا و نیوزیلند را ثبت‌نام کرد. پس از لامپکتومی حاشیه منفی، بیماران به صورت تصادفی به یکی از سه گروه تقسیم شدند: (1) بدون درمان کمکی، (2) پرتودرمانی کمکی یا تاموکسیفن، یا (3) پرتودرمانی کمکی به همراه تاموکسیفن. پس از یک دوره پیگیری متوسط ​​4.4 سال، کاهشی در میزان بروز تومورهای پستان غیرتهاجمی همان طرف از 7٪ به 3٪ (HR 0.36، CI 0.19-0.66، p = 0.0004) و کاهشی در میزان بروز تومورهای تهاجمی همان طرف از 6٪ به 3٪ (HR 0.45، 0.24-0.85، p = 0.01) در مقایسه با افرادی که پرتودرمانی دریافت کردند، مشاهده شد. پس از پیگیری با میانگین ۱۲.۷ سال، پرتودرمانی همچنان با کاهش بروز DCIS همان طرف (HR 0.38، CI 0.22-0.63، p < 0.0001) و بیماری تهاجمی همان طرف (HR 0.32، CI 0.19-0.56، p < 0.0001؛ کوزیک، ۲۰۱۱) مرتبط بود.

کارآزمایی گروه انکولوژی پرتودرمانی (RTOG) ۹۸۰۴، یک کارآزمایی آمریکایی/کانادایی بود که بیماران مبتلا به DCIS با درجه پایین یا متوسط ​​کمتر از ۲۵ میلی‌متر را به صورت تصادفی انتخاب کرد و با حاشیه حداقل ۳ میلی‌متر، آنها را برای پرتودرمانی پس از عمل یا مشاهده با گزینه استفاده از تاموکسیفن در هر گروه، انتخاب کرد. این کارآزمایی به دلیل کمبود اطلاعات، زودتر از موعد بسته شد و تنها ۶۳۶ بیمار بین سال‌های ۱۹۹۸ تا ۲۰۰۶ به جای ۱۷۹۰ شرکت‌کننده‌ای که برنامه‌ریزی شده بود، ثبت‌نام کردند. در 7 سال، 2 مورد (0.9%) شکست موضعی در همان طرف در گروهی که پرتودرمانی دریافت کردند و 19 مورد شکست موضعی (6.7%) در گروه فقط مشاهده (HR 0.11، CI 0.03-0.47، p < 0.001) وجود داشت، اما میزان سمیت حاد درجه 1 و 2 (یعنی سمیت‌هایی که در عرض 90 روز از شروع درمان رخ داده و با استفاده از معیارهای سمیت مشترک موسسه ملی سرطان امتیازدهی شده‌اند) در بین بیمارانی که پرتودرمانی دریافت کردند، افزایش یافت (76% در مقابل 30%، p < 0.001، McCormick،2015). تعداد کمتر از حد انتظار ممکن است توضیح دهد که چرا میزان شکست موضعی و کاهش همزمان خطر به طور قابل توجهی کمتر از میزان مشاهده شده در سایر آزمایشات است. در نهایت، در کارآزمایی SweDCIS، 1046 زن مبتلا به DCIS که بین سال‌های 1987 تا 1999 تشخیص داده شده بودند، به صورت تصادفی انتخاب شدند تا تحت نظر باشند یا پس از لامپکتومی تحت پرتودرمانی کمکی قرار گیرند. در پیگیری 20 ساله، پرتودرمانی خطر عود موضعی را 37.5٪ کاهش داد، اگرچه مرگ ناشی از سرطان پستان و بقای کلی بین گروه‌های تحت تابش و تحت نظارت یکسان بود (Wärnberg, 2014).

روی هم رفته، این پنج کارآزمایی تصادفی آینده‌نگر نشان می‌دهند که افزودن پرتودرمانی پس از درمان حفظ پستان برای DCIS منجر به کاهش نسبی تقریباً 50٪ در عود سرطان پستان می‌شود.

تابش کل پستان (WBI) استاندارد برای بیمارانی بوده است که تحت عمل جراحی حفظ پستان قرار گرفته‌اند و عموماً به خوبی تحمل می‌شود. شایع‌ترین عوارض، تغییرات پوستی ناشی از پرتودرمانی از جمله تغییر رنگ، فیبروز و تلانژکتازی است. عوارض جانبی نادر و شدید شامل آسیب به قلب و ریه‌ها و ایجاد آنژیوسارکوم، یک بدخیمی ثانویه ناشی از پرتودرمانی، می‌شود.

پرتودرمانی جزئی پستان

در بیمارانی که پرتودرمانی دریافت نمی‌کنند، عودهای موضعی در پستان معمولاً در مجاورت فوری حفره برداشت جراحی رخ می‌دهند. از این رو، اثر اصلی پرتودرمانی کل پستان احتمالاً کاهش عود موضعی در ناحیه فوری اطراف بستر تومور اصلی است.

بر اساس این دانش، برخی پیشنهاد کرده‌اند که می‌توان با استفاده از پرتودرمانی جزئی پستان، که درمان را بر بافت اطراف حفره برداشت جراحی متمرکز می‌کند، کنترل موضعی معادلی را به دست آورد.

تابش جزئی پستان تسریع‌شده روشی است که در آن دوز بالا در مدت زمان کوتاه‌تری به ناحیه محدودی از پستان اطراف محل تومور اولیه تابانده می‌شود. درمان طی ۴ تا ۵ روز انجام می‌شود، در حالی که پرتودرمانی خارجی مرسوم کل پستان معمولاً به ۴ تا ۶ هفته زمان نیاز دارد. روش‌های مختلفی برای پرتودرمانی جزئی پستان شرح داده شده است، از جمله براکی‌تراپی از طریق کاتترهای متعدد قرار داده شده در پارانشیم پستان، پرتودرمانی خارجی سه‌بعدی تطبیقی ​​موضعی (3D-XRT)، براکی‌تراپی از طریق ایمپلنت‌های مهره‌ای یا دانه‌ای، پرتودرمانی حین عمل تک دوز و براکی‌تراپی از طریق کاتتر بالون که پس از جراحی حفظ پستان در حفره قرار داده می‌شود.

در سال ۲۰۱۰، جروس و همکارانش به‌روزرسانی در مورد کارآزمایی ثبت‌شده‌ی پرتودرمانی جزئی تسریع‌شده پستان (APBI) انجمن جراحان پستان آمریکا (ASBS) ارائه دادند. از ۱۹۴ بیمار ثبت‌شده مبتلا به DCIS، ۶۳ نفر حداقل ۵ سال پیگیری داشتند. از این تعداد، ۹۲٪ نتایج زیبایی مطلوبی داشتند. میزان عود موضعی-منطقه‌ای ۵ ساله ۳.۳۹٪ در مقایسه با میزان ۷.۵٪ گزارش‌شده با استفاده از پرتودرمانی کل پستان در کارآزمایی NSABP B-17 مطلوب بود. کارآزمایی NSABP B-39/RTOG 0413 که در سال ۲۰۰۵ آغاز شد، یک کارآزمایی تصادفی فاز III است که برای تعیین اینکه آیا بیمارانی که APBI را از طریق 3D-XRT، براکی‌تراپی یا تزریق داخل حفره‌ای تک ورودی دریافت کرده‌اند، میزان کنترل موضعی قابل مقایسه با بیمارانی که WBI معمولی دریافت کرده‌اند، داشته‌اند یا خیر، توسعه داده شده است. این کارآزمایی اطلاعات بیشتری در مورد نقش بالقوه APBI در بیماران مبتلا به DCIS و همچنین مبتلایان به سرطان پستان تهاجمی ارائه خواهد داد. ثبت‌نام به زنانی محدود شد که DCIS آنها بیش از ۳ سانتی‌متر یا سرطان پستان تهاجمی مرحله I یا II و بیماری غدد لنفاوی محدود (≤۳ غدد لنفاوی) نبود و تحت لامپکتومی منفی حاشیه‌ای با درمان هورمونی سیستمیک و شیمی‌درمانی که به صلاحدید پزشک معالج آنها انجام شد، قرار گرفتند. هدف اولیه، کنترل تومور موضعی و اهداف ثانویه، بقای عاری از بیماری و کلی، نتایج زیبایی و سمیت درمان بودند. در سال ۲۰۱۳، اولیوتو و همکارانش نتایج یک تحلیل موقت برنامه‌ریزی‌شده را منتشر کردند که نشان دهنده افزایش میزان عوارض جانبی زیبایی و سمیت دیررس پرتودرمانی با APBI تجویز شده از طریق 3D-XRT در مقایسه با WBI بود. این کارآزمایی در ۱۶ آوریل ۲۰۱۳ برای جمع‌آوری داده‌ها بسته شد و انتظار می‌رود جمع‌آوری نهایی داده‌ها برای معیار پیامد اولیه در سال ۲۰۱۸ تکمیل شود.

حذف پرتودرمانی

یک بررسی اخیر (Jagsi, 2010) نشان داد که ۹۵٪ از زنان مبتلا به سرطان سینه و نشانه‌های قوی برای پرتودرمانی پس از لامپکتومی، آن را دریافت کردند، اما میزان استفاده از پرتودرمانی پس از لامپکتومی بسته به منطقه کشوری که بیمار در آن زندگی می‌کند، سن بیمار و بیماری تحت درمان متفاوت بوده است. در میان بیمارانی که برای DCIS تحت BCT قرار می‌گیرند، تخمین زده می‌شود که تنها ۵۰٪ از آنها پرتودرمانی کمکی دریافت می‌کنند. بسیاری از بیماران ماستکتومی را به جراحی حفظ پستان برای DCIS ترجیح می‌دهند، زیرا به دلایل اجتماعی یا بهداشتی قادر یا مایل به تکمیل 6 هفته پرتودرمانی روزانه نیستند. سایر بیمارانی که کاندید جراحی حفظ پستان هستند، به دلیل نگرانی در مورد عوارض پس از پرتودرمانی، ماستکتومی را انتخاب می‌کنند. جراحی حفظ پستان به تنهایی (یعنی بدون پرتودرمانی) ممکن است در یک زیرگروه منتخب از بیماران مبتلا به DCIS کافی باشد.

داده‌های اولیه‌ای که از استفاده از جراحی حفظ پستان به تنهایی در درمان DCIS پشتیبانی می‌کردند، از مطالعه‌ای توسط لاگیوس و همکاران (1989) به دست آمد که در آن 79 بیمار مبتلا به DCIS تشخیص داده شده با ماموگرافی، تنها تحت عمل جراحی برداشتن حاشیه‌ای منفی قرار گرفتند. پس از یک دوره پیگیری 124 ماهه، میزان عود موضعی به طور کلی 16٪ بود، به طور خاص، 33٪ برای زیرگروه بیماران مبتلا به ضایعات درجه بالا و نکروز کومدون در مقابل تنها 2٪ برای بیماران مبتلا به ضایعات درجه پایین یا متوسط. همانطور که قبلاً بحث شد، نمره USC/VNPI می‌تواند ابزاری مفید در تصمیم‌گیری بالینی باشد. اما اگرچه پهنای حاشیه یک عامل پیش‌آگهی مستقل برای عود با استفاده از نمره USC/VNPI است، بعید است که پهنای حاشیه به تنهایی بتواند بیماران مبتلا به DCIS درمان شده با حفظ پستان را که می‌توان پرتودرمانی را برای آنها با خیال راحت حذف کرد، شناسایی کند.

در یک تحلیل گذشته‌نگر از ۴۶۹ بیمار مبتلا به DCIS که تحت عمل جراحی حفظ پستان با حاشیه حداقل ۱۰ میلی‌متر قرار گرفتند، سیلورشتاین و همکارانش (۱۹۹۹) میزان عود کمتری را در صورت استفاده از پرتودرمانی پس از عمل تشخیص ندادند. در مقابل، حتی در تحلیل مجدد داده‌های NSABP B-17، همه گروه‌های بیمار صرف نظر از ویژگی‌های بالینی یا ماموگرافی تومور، از پرتودرمانی بهره‌مند شدند. علاوه بر این، وانگ و همکارانش (۲۰۰۳، ۲۰۱۴) از خاتمه زودهنگام یک کارآزمایی تک بازویی آینده‌نگر که در مرکز سرطان دانا-فاربر/هاروارد انجام شد، خبر دادند که در آن پرتودرمانی در بیماران مبتلا به DCIS درجه ۱ تا ۲ که بیش از ۲۵ میلی‌متر نبودند و با حاشیه ۱۰ میلی‌متر یا بیشتر برداشته شدند، حذف شد. در یک پیگیری متوسط ​​۳.۳ ساله، تعداد عودهای موضعی مشاهده شده ۲.۵٪ در هر بیمار-سال بود که مربوط به نرخ ۵ ساله ۱۲.۵٪ است. در سال ۲۰۱۰، رودلاف و همکارانش در بیمارستان مموریال اسلون کترینگ، یک نوموگرام چند متغیره برای تخمین خطر عود موضعی در زنان مبتلا به DCIS که با جراحی حفظ پستان درمان شده‌اند، منتشر کردند. این نوموگرام شامل عوامل رایج موجود است که قبلاً نشان داده شده است بر خطر عود تومور پستان در همان طرف تأثیر می‌گذارند. این عوامل شامل سن در زمان تشخیص، سابقه خانوادگی، نوع مراجعه بیمار (رادیولوژیک یا بالینی)، درجه هسته‌ای، نکروز، حاشیه‌ها، تعداد برش‌ها و دریافت پرتودرمانی و/یا درمان کمکی غدد درون‌ریز است. این نوموگرام

یک تخمین واقعی و فردی از خطر مطلق عود تومور پستان در همان طرف را در ۵ یا ۱۰ سال محاسبه می‌کند که می‌تواند در برابر استفاده از گزینه‌های درمانی کمکی موجود سنجیده شود.

علاوه بر پنج کارآزمایی بالینی که قبلاً مورد بحث قرار گرفت، دو مطالعه بزرگ، آینده‌نگر و مشاهده‌ای وجود دارد که برای بررسی نقش مشاهده در مقابل پرتودرمانی پس از درمان حفظ پستان در بیماران مبتلا به DCIS طراحی شده‌اند. همانطور که قبلاً ذکر شد، وانگ و همکارانش در هاروارد یک مطالعه مشاهده‌ای تک‌بازویی فاز III را انجام دادند که پیامدهای بلندمدت را در زنانی با DCIS کوچک (≤2.5 سانتی‌متر)، کم و متوسط ​​که با لامپکتومی و حاشیه‌های ≥1 سانتی‌متر درمان شده و تاموکسیفن کمکی یا پرتودرمانی دریافت نکرده بودند، بررسی کرد. با میانگین پیگیری 11 سال، 13٪ (19 نفر از 143 نفر) از بیماران عود موضعی را تجربه کردند که تقریباً دو سوم آنها DCIS بود. در مطالعه E5194 گروه تحقیقات سرطان شرق گروه انکولوژی تعاونی – شبکه تصویربرداری کالج رادیولوژی آمریکا (ECOG-ACRIN؛ که قبلاً با نام گروه انکولوژی تعاونی شرق شناخته می‌شد)، بیماران مبتلا به DCIS کم یا متوسط ​​​​کوچکتر از 25 میلی‌متر (گروه 1) یا DCIS با درجه بالا کوچکتر از 10 میلی‌متر (گروه 2)، با حاشیه‌های برش حداقل 3 میلی‌متر، تحت جراحی حفظ پستان بدون پرتودرمانی قرار گرفتند. 30٪ از بیماران تاموکسیفن دریافت کردند. در ۱۲ سال، ۱۴.۴٪ از شرکت‌کنندگان در گروه ۱ دچار یک رویداد درون پستانی شدند، در حالی که ۲۴.۶٪ از شرکت‌کنندگان در گروه ۲ دچار یک رویداد درون پستانی شدند (p = 0.0003)، و این تفاوت ناشی از تفاوت آماری معنی‌دار (p = 0.02) در عود غیرتهاجمی بود. علاوه بر این، عضویت در گروه ۲ و اندازه بزرگتر تومور هر دو با افزایش احتمال عود همراه بودند (Solin, 2015).

در نهایت، در بیماران بالای ۷۰ سال، شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که نشان می‌دهد پرتودرمانی – بسته به میزان تهاجمی بودن DCIS و امید به زندگی مورد انتظار بیمار – می‌تواند به صورت موردی حذف شود.

درمان غدد درون‌ریز

دو کارآزمایی تصادفی آینده‌نگر، تأثیر تاموکسیفن را بر پیامد در بیماران مبتلا به DCIS که با درمان حفظ پستان درمان شده‌اند، ارزیابی کرده‌اند. در کارآزمایی NSABP B-24 (فیشر، ۱۹۹۹)، ۱۸۰۴ زن مبتلا به DCIS به طور تصادفی به دو گروه جراحی حفظ پستان و پرتودرمانی تقسیم شدند و به دنبال آن به مدت ۵ سال تاموکسیفن با دوز ۲۰ میلی‌گرم در روز یا دارونما دریافت کردند. شانزده درصد از زنان در این مطالعه حاشیه‌های مثبت برداشت تومور داشتند. در ۷ سال پیگیری، زنانی که تاموکسیفن دریافت کردند، نسبت به گروه دارونما، موارد سرطان پستان کمتری داشتند (۱۰٪ در مقابل ۱۶.۹٪). در میان کسانی که تاموکسیفن دریافت کردند، میزان سرطان پستان تهاجمی همان طرف در ۷ سال ۲.۶٪ در مقایسه با ۵.۳٪ در گروه کنترل بود. تاموکسیفن همچنین میزان تجمعی ۷ ساله نئوپلاسم‌های پستان مقابل (تهاجمی و غیرتهاجمی) را به ۲.۳٪ در مقایسه با ۴.۹٪ در گروه کنترل کاهش داد. مزایای درمان با تاموکسیفن شامل بیمارانی با حاشیه‌های مثبت یا حاشیه‌های با وضعیت نامشخص نیز می‌شد. هیچ تفاوتی در میزان بقای کلی 7 ساله وجود نداشت، که در هر دو گروه تاموکسیفن و دارونما 95٪ بود. بیشتر مرگ‌ها قبل از عود رخ داده بود و لزوماً به سرطان پستان مربوط نبود. یک تجزیه و تحلیل زیرگروهی بر اساس وضعیت گیرنده استروژن (ER) تعیین شده به صورت گذشته‌نگر (Allred, 2012)، نشان داد که زنان مبتلا به DCIS ER مثبت (ER+) که تاموکسیفن دریافت کردند، در مقایسه با افرادی که دارونما دریافت کردند، بیش از 50٪ کاهش در خطر نسبی ابتلا به سرطان پستان بعدی در 10 سال داشتند.

در میان بیماران مبتلا به DCIS ER-منفی (ER-)، هیچ پیگیری کمتر از ۴ سال اضافه نشد، در حالی که تاموکسیفن اضافه شده به پرتودرمانی منجر به مزیت اضافی قابل توجهی نشد. اما زمان پیگیری نسبتاً کوتاه و طراحی پیچیده این کارآزمایی، مقایسه مستقیم نتایج اولیه با نتایج کارآزمایی NSABP B-24 را دشوار کرد. در تجزیه و تحلیل بعدی از کارآزمایی بریتانیا که میانگین پیگیری آن 12.7 سال بود (Cuzick, 2011)، مشخص شد که تاموکسیفن میزان بروز همه رویدادهای جدید پستان را کاهش داده است (HR 0.71، CI 0.58-0.88؛ p = 0.002)، یافته‌ای که کاملاً ناشی از کاهش آماری معنی‌دار در DCIS عودکننده همان طرف (HR 0.70، CI 0.51-0.86؛ p = 0.03) و تومورهای تهاجمی و غیرتهاجمی طرف مقابل (HR 0.44، CI 0.25-0.77، p = 0.005) بود، زیرا هیچ تاثیری بر بیماری تهاجمی همان طرف نداشت (0.95، CI 0.66-1.38؛ p = 0.8). تاموکسیفن باید برای بیماران مبتلا به تومورهای ER+ در نظر گرفته شود. استفاده از تاموکسیفن با علائم وازوموتور، ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریوی و افزایش تشکیل آب مروارید همراه بوده است. خطر ابتلا به سرطان آندومتر در بین بیمارانی که این دارو را دریافت می‌کنند، دو تا هفت برابر افزایش می‌یابد. تاموکسیفن همچنین با افزایش میزان سکته مغزی و کیست‌های خوش‌خیم تخمدان مرتبط است. بر این اساس، اگرچه تاموکسیفن نقش مهمی در درمان کمکی DCIS ایفا می‌کند، اما جایگزین‌های تحمل‌پذیرتر، موضوع تحقیقات قابل توجهی بوده‌اند. نشان داده شده است که مهارکننده‌های آروماتاز ​​در درمان کمکی سرطان تهاجمی پستان در زنان یائسه مبتلا به بیماری ER+ مفید هستند. این داروها عوارض جانبی قلبی عروقی کمتری نسبت به تاموکسیفن دارند و ممکن است در درمان کمکی بیماران مبتلا به DCIS پس از جراحی حفظ پستان مفید باشند. دو کارآزمایی بالینی تصادفی آینده‌نگر در سال ۲۰۰۳ آغاز شد – NSABP B-35 و مطالعه بین‌المللی مداخله سرطان پستان (IBIS-II) – تا استفاده کمکی از تاموکسیفن را در مقابل مهارکننده آروماتاز ​​آناستروزول (آریمیدکس) پس از جراحی حفظ پستان در بیماران با تشخیص DCIS مقایسه کنند.

NSABP-35 یک کارآزمایی کنترل‌شده دوسوکور فاز III بود که بیش از ۳۰۰۰ بیمار از ۳۳۳ مرکز آمریکایی و کانادایی را که بین سال‌های ۲۰۰۳ تا ۲۰۰۶ تحت درمان بودند، به صورت تصادفی انتخاب کرد تا یا ۲۰ میلی‌گرم تاموکسیفن هر روز یا ۱ میلی‌گرم آناستروزول هر روز به مدت ۵ سال دریافت کنند (مارگولیز، ۲۰۱۶). پس از پیگیری متوسط ​​۹ ساله، ۱۲۲ مورد رویداد فاصله‌ای (که به عنوان عود موضعی، منطقه‌ای یا دوردست، یا سرطان پستان طرف مقابل، بیماری تهاجمی یا DCIS تعریف می‌شود) در گروه تاموکسیفن و ۹۰ مورد در میان کسانی که آناستروزول دریافت کردند (HR 0.73، CI 0.56-0.96، p = 0.0234) مشاهده شد، که در آن آناستروزول فقط در زنان کمتر از ۶۰ سال نسبت به تاموکسیفن برتری داشت.

میزان رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی نیز در میان کسانی که تاموکسیفن دریافت کردند، بالاتر بود.

IBIS-II یک کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده دوسوکور فاز III بود که در آن زنان یائسه ۴۰ تا ۷۰ ساله از ۱۸ کشور در طول ۹ سال، از ۲۰۰۳ تا ۲۰۱۲، ثبت‌نام کردند (Cuzick, 2014). شرکت‌کنندگان به صورت تصادفی به مدت ۵ سال روزانه ۱ میلی‌گرم آناستروزول یا دارونما دریافت کردند. پس از پیگیری متوسط ​​۵ ساله، ۴۰ زن در گروه آناستروزول (۲٪) و ۸۵ زن در گروه دارونما (۴٪) به سرطان پستان مبتلا شدند (HR 0.47، CI 0.32-0.68، p < 0.0001)، که نشان دهنده کاهش بیش از ۵۰٪ در خطر است.

این دو کارآزمایی نشان می‌دهند که آناستروزول یک جایگزین معقول برای تاموکسیفن برای درمان کمکی ER+ DCIS است، تحقیقات بیشتری برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی سایر مهارکننده‌های آروماتاز ​​در این شرایط ضروری است.

فقط مشاهده

همانطور که قبلاً بحث شد، بخش عمده‌ای از افزایش بروز در DCIS احتمالاً به دلیل افزایش تشخیص زیرگروه‌های DCIS با اهمیت نامشخص در درازمدت است. سه کارآزمایی در حال انجام برای بررسی اینکه آیا برخی از بیماران مبتلا به DCIS می‌توانند از هر نوع درمان موضعی یا سیستمیک معاف شوند، طراحی شده‌اند. لرد (LOW Risk DCIS) یک کارآزمایی چند مرکزی، بین‌المللی (بلژیک و هلند) و غیرمستقل است که توسط سازمان اروپایی تحقیقات و درمان سرطان (EORTC) در ژانویه ۲۰۱۷ آغاز شد. این کارآزمایی دو استراتژی را برای مدیریت DCIS درجه پایین مقایسه می‌کند: برای گروه آزمایشی، بیماران فقط تحت نظارت فعال با ماموگرافی سالانه قرار می‌گیرند و هیچ درمان موضعی-منطقه‌ای یا غدد درون‌ریز دریافت نمی‌کنند، در حالی که در گروه مقایسه، بیماران درمان جراحی استاندارد – که می‌تواند شامل فقط لامپکتومی، لامپکتومی و پرتودرمانی یا ماستکتومی باشد – را با یا بدون درمان غدد درون‌ریز دریافت می‌کنند. لوریس یک کارآزمایی کنترل‌شده غیرمستقل مستقر در بریتانیا است که برای زنانی با DCIS درجه پایین یا متوسط ​​بدون علامت که به صورت تصادفی یا به دو گروه جراحی و به دنبال آن درمان کمکی استاندارد و پیگیری ماموگرافی سالانه پس از عمل یا به گروه پیگیری ماموگرافی سالانه به تنهایی بدون درمان جراحی، یعنی نظارت فعال، تقسیم می‌شوند، آزاد است.

نقطه پایانی اولیه، ابتلا به سرطان پستان تهاجمی در همان طرف است و ثبت‌نام در ژوئیه ۲۰۱۴ آغاز شد. COMET (مقایسه درمان غدد درون‌ریز جراحی در مقابل پزشکی) در سال ۲۰۱۶. شرکت‌کنندگان از ۱۰۰ محل در طول ۴ سال انتخاب خواهند شد و به صورت تصادفی تحت مراقبت استاندارد (شامل جراحی و پرتودرمانی) یا نظارت فعال قرار خواهند گرفت، و شرکت‌کنندگان در هر دو گروه می‌توانند درمان غدد درون‌ریز را انتخاب کنند.

مرحله‌بندی غدد لنفاوی زیر بغل

از آنجا که DCIS یک بیماری غیرتهاجمی است، درگیری غدد لنفاوی انتظار نمی‌رود. در واقع، اگر بیماری با DCIS در پستان مراجعه کند اما قبل از عمل مشخص شود که در غدد لنفاوی خود سرطان دارد، بیمار طبق تعریف، سرطان تهاجمی پستان دارد و نه DCIS. در مواردی که بیماران تومورهای بزرگ (>4 سانتی‌متر) یا میکروکلسیفیکاسیون‌های گسترده دارند، به دلیل نمونه‌برداری پاتولوژیک محدود، ممکن است کانون تهاجم از دست برود (همانطور که قبلاً بحث شد، میزان 20 تا 30 درصد سرطان‌های تهاجمی همزمان در پاتولوژی نهایی در بیمارانی که با DCIS در بیوپسی استریوتاکتیک تشخیص داده شده‌اند، گزارش شده است). چنین بیمارانی، و همچنین افرادی که بیماری درجه بالا یا قابل لمس دارند، در معرض خطر بیشتری برای متاستاز غدد لنفاوی هستند و همچنین ممکن است نقشه‌برداری غدد لنفاوی نگهبان (SLN) را ضروری بدانند، به خصوص اگر تحت عمل ماستکتومی قرار گیرند یا اگر جراحی حفظ پستان با آرایش بافت انکوپلاستیک دنبال شود. خطر عدم تشخیص بیماری در غدد لنفاوی باید در برابر خطر لنف ادم مرتبط با تشریح SLN در هر بیمار سنجیده شود. در مطالعه‌ای توسط کاکس و همکارانش (۱۹۹۸)، ترکیب رنگ‌آمیزی هماتوکسیلین-ائوزین و ایمونوهیستوشیمی نشان داد که ۶٪ از بیماران مبتلا به DCIS تازه تشخیص داده شده، بیماری متاستاتیک در غدد لنفاوی نگهبان داشتند. کلوبر-دی‌مور و همکارانش (۲۰۰۰) دریافتند که SLNها در بین ۱۲٪ از بیماران مبتلا به DCIS که در معرض خطر بالای تهاجم در نظر گرفته می‌شدند و در بین ۱۰٪ از بیمارانی که DCIS با ریز تهاجم داشتند، برای سرطان مثبت بودند. در یک مطالعه اخیر از مرکز سرطان MD Anderson، فرانسیس و همکارانش (۲۰۱۵) میزان بروز غدد لنفاوی مثبت و اهمیت بالینی این یافته‌ها را در ۱۲۳۴ بیمار با تشخیص اولیه DCIS که برای تشریح SLN برنامه‌ریزی شده بود، بررسی کردند.

در ۱۳۲ بیمار (۱۰.۷٪) یافته‌های مثبتی در SLNها وجود داشت. یافته‌ها شامل سلول‌های توموری جدا شده در 66 بیمار (5.4%)، میکرومتاستاز در 36 بیمار (2.9%) و ماکرومتاستاز در 30 بیمار (2.4%) بود. در 327 بیمار (26.5%)، مرحله تومور اولیه به سمت ریزتهاجمی یا سرطان مهاجم افزایش یافت. عواملی که پیش‌بینی‌کننده SLN مثبت بودند، تشخیص از طریق بیوپسی اکسیزیونال، بافت‌شناسی پاپیلاری، DCIS > 2 سانتی‌متر، بیش از سه مداخله قبل از تشریح SLN (بیوپسی سوزنی، بیوپسی اکسیزیونال و غیره)، ریزتهاجمی یا سرطان مهاجم بودند. خاطرنشان شد که با افزایش تعداد مداخلات قبل از عمل (بیوپسی، محلی‌سازی سوزن و غیره)، احتمال یافته‌های مثبت SLN بیشتر بود که اکثر آنها سلول‌های توموری جدا شده (44/907، 4.2%) یا میکرومتاستازها (12/907، 1.3%) بودند. هیچ ماکرومتاستازی در SLN های بیماران مبتلا به DCIS خالص شناسایی نشد. شیوع بالای سلول‌های توموری جدا شده در SLNها با افزایش مداخلات قبل از عمل، از مفهوم انتقال مکانیکی خوش‌خیم سلول‌های اپیتلیال در حین دستکاری تومور اولیه پشتیبانی می‌کند. در پیگیری متوسط ​​61.7 ماه، هیچ تفاوتی در نتایج بقای بدون بیماری در بیماران مبتلا به DCIS خالص با یا بدون یافته‌های مثبت SLN وجود نداشت. به طور کلی، تشریح SLN باید به بیمارانی محدود شود که به دلیل DCIS بزرگ و درجه بالا تحت ماستکتومی قرار می‌گیرند، زیرا انجام نقشه‌برداری لنفاوی (که همراه با بیوپسی غدد لنفاوی نگهبان در فصل 2 مورد بحث قرار گرفته است) پس از ماستکتومی در صورت یافتن سرطان تهاجمی در نمونه ماستکتومی دشوار است.

پیش‌بینی‌کننده‌های عود موضعی

چندین ویژگی DCIS با سیر بالینی نامطلوب‌تر مرتبط هستند. متغیرهای پاتولوژیک، مانند اندازه بزرگ تومور (>3 سانتی‌متر)، درجه هسته‌ای بالا، نکروز نوع کومدون و حاشیه‌های مثبت، با خطر بیشتر عود موضعی همراه هستند. حاشیه‌های درگیر برداشتن، مهمترین متغیر پیش‌آگهی مستقل برای پیش‌بینی عود موضعی را تشکیل می‌دهند. همانطور که قبلاً توضیح داده شد، USC/VNPI چهار پیش‌بینی‌کننده مهم عود موضعی را ترکیب می‌کند: اندازه تومور، عرض حاشیه تومور، طبقه‌بندی پاتولوژیک و سن کمتر بیمار (کمتر از 50 سال). سابقه خانوادگی قوی سرطان پستان با افزایش خطر عود موضعی همراه است؛ با این حال، این عوامل به عنوان موارد منع مطلق برای درمان حفظ پستان در نظر گرفته نمی‌شوند. گزارش شده است که نشانگرهای مولکولی، مانند بیان بیش از حد HER-2/neu، nm23، پروتئین شوک حرارتی و متالوتیونین؛ بیان کم p21، Waf1 و Bcl2؛ و آنیوپلوئیدی DNA با ضایعات کومدون درجه بالا مرتبط هستند، اما اهمیت آنها به عنوان متغیرهای پیش‌آگهی مستقل در DCIS هنوز مشخص نشده است.

در سال 2011، سولین و همکاران. نتایج مطالعه‌ای را ارائه داد که به بررسی اثربخشی پیش‌آگهی Oncotype DCIS، یک سنجش مولکولی ۱۲ ژنی، مدل‌سازی شده بر اساس Oncotype DX، می‌پردازد. Oncotype DX یک سنجش ۲۱ ژنی است که برای ارزیابی احتمال عود سرطان پستان تهاجمی ER+ یک بیمار خاص در عرض ۱۰ سال پس از تشخیص و میزان سود مورد انتظار بیمار از دریافت شیمی‌درمانی کمکی علاوه بر درمان ضد استروژن، استفاده می‌شود.

همانند Oncotype DX، Oncotype DCIS بیماران را بر اساس امتیاز به سه دسته تقسیم می‌کند: کم‌خطر (کمتر از ۳۹)؛ خطر متوسط ​​(۳۹ تا ۵۴)؛ و پرخطر (≥۵۵). با استفاده از یک الگوریتم جدید و از پیش تعیین‌شده که برای بیان ژن DCIS بهینه‌سازی شده بود، نمونه‌های بافتی از ۶۵۰ زن در کارآزمایی ECOG-ACRIN E5194 (به بحث قبلی مراجعه کنید) آزمایش شدند و مشخص شد که امتیاز بالاتر Oncotype DCIS™ با افزایش احتمال وقوع هر دو نوع کلی (تهاجمی و غیرتهاجمی، HR 2.34، CI 1.15-4.59، p = 0.02) و فقط تهاجمی (HR 3.73، CI 1.34-9.82، p = 0.01) سرطان پستان در همان طرف در ۱۰ سال مرتبط است. با این حال، از آنجایی که گروه E5194، از نظر طراحی، به سمت فنوتیپ‌های DCIS کم‌خطر متمایل بود، اعتبارسنجی بیشتری مورد بررسی قرار گرفت. راکوویچ و همکارانش (۲۰۱۵) متعاقباً آنکوتایپ DCIS را در گروهی متشکل از ۲۷۲۰ زن با توزیع متنوع‌تری از ویژگی‌های بالینی-پاتولوژیک DCIS و کسانی که با لامپکتومی +/- پرتودرمانی درمان شده بودند، اعتبارسنجی کردند. نمره DCIS با افزایش خطر عود موضعی تهاجمی (HR 1.78، CI 451.03-3.05، p = 0.04) و غیرتهاجمی (HR 2.43، CI 1.31-4.42، p = 0.005) صرف نظر از وضعیت ER همراه بود، اگرچه، به طور قابل توجهی، ۹۴.۷٪ از شرکت‌کنندگان بیماری ER+ داشتند. آنکوتایپ DCIS به عنوان یک ابزار تصمیم‌گیری بالینی در مدیریت DCIS نویدبخش است، اما اعتبارسنجی آینده‌نگر ضروری است.

درمان و پیامد عود موضعی

میزان بقای کلی در بیماران مبتلا به DCIS عالی است. در کارآزمایی NSABP B-17، تنها 27 مورد مرگ (3.3٪) منتسب به سرطان پستان پس از میانگین زمان پیگیری 12 سال رخ داد. در کارآزمایی NSABP B-24، 0.8٪ از بیماران پس از 7 سال پیگیری در اثر سرطان پستان فوت کردند. در هر دو کارآزمایی و در سایر مطالعات، تقریباً 50٪ از کل عودهای موضعی، سرطان‌های تهاجمی بودند و خطر عود در 5 سال اول پس از درمان بیشترین است. مدیریت عود موضعی به درمانی که بیمار برای سرطان اولیه دریافت کرده است بستگی دارد. در موارد عود موضعی در بیمارانی که تحت عمل جراحی حفظ پستان بدون پرتودرمانی قرار گرفته‌اند، برداشتن مجدد با حاشیه‌های منفی و پرتودرمانی پس از عمل توصیه می‌شود. برای بیمارانی که پس از جراحی حفظ پستان و پرتودرمانی دچار عود سرطان پستان می‌شوند، ماستکتومی معمولاً درمان ترجیحی است. اگر تومور عودکننده تهاجمی باشد، مرحله‌بندی غدد لنفاوی زیر بغل با نقشه‌برداری لنفاوی و تشریح SLN انجام می‌شود.

پیش‌آگهی پس از درمان عود موضعی به تهاجمی یا غیرتهاجمی بودن عود بستگی دارد. سیلورستین و همکارانش (۱۹۹۸) دریافتند که در میان بیمارانی که عود تهاجمی داشته‌اند، میزان مرگ و میر ۸ ساله مختص بیماری ۱۴.۴٪ و احتمال بیماری دوردست ۲۷.۱٪ بوده است.

در یک مطالعه پیگیری، رومرو و همکارانش (۲۰۰۴) میزان مرگ و میر ۱۰ ساله مختص بیماری را در بیماران مبتلا به عود تهاجمی ۱۵٪ گزارش کردند. اگرچه اکثر بیماران مبتلا به بیماری عودکننده پس از DCIS زنده می‌مانند، اما عود تهاجمی یک رویداد جدی است. بیماران مبتلا به DCIS باید تحت پیگیری طولانی مدت هم برای بیماری عودکننده و هم برای ایجاد تومورهای اولیه جدید در همان طرف یا طرف مقابل قرار گیرند.

نظارت

اگر DCIS بیمار با کلسیفیکاسیون در تصویربرداری قبل از عمل همراه باشد، باید پس از لامپکتومی و قبل از پرتودرمانی، ماموگرافی برای رد میکروکلسیفیکاسیون‌های باقیمانده در نظر گرفته شود. دستورالعمل‌های انجمن سرطان آمریکا توصیه می‌کنند که ۴ تا ۶ ماه پس از اتمام پرتودرمانی، ماموگرافی انجام شود تا یک خط پایه جدید ایجاد شود. پیگیری بیماران پس از جراحی حفظ پستان با یا بدون پرتودرمانی باید شامل معاینه فیزیکی سالانه یا دوسالانه و ماموگرافی سالانه برای 5 سال اول و پس از آن معاینه فیزیکی سالانه و ماموگرافی باشد.

جدیدترین دستورالعمل‌های درمانی NCCN معاینه فیزیکی را هر 6 ماه یکبار به مدت 5 سال و پس از آن سالانه توصیه می‌کنند. اینکه آیا این اقدامات تشخیص عود و نتیجه را بهبود می‌بخشند یا خیر، مشخص نیست. هم بیمارانی که تحت درمان حفظ پستان قرار می‌گیرند و هم بیمارانی که تحت ماستکتومی قرار می‌گیرند، باید از نظر ایجاد سرطان‌های اولیه جدید در پستان مقابل تحت نظر باشند. خطر ایجاد سرطان اولیه جدید در پستان مقابل پس از درمان DCIS دو تا پنج برابر بیشتر از خطر ایجاد اولین سرطان اولیه پستان است و تقریباً برابر با خطر ایجاد سرطان اولیه جدید در پستان مقابل پس از سرطان تهاجمی است.

مدیریت فعلی DCIS در مرکز سرطان MD Anderson دانشگاه تگزاس

الگوریتمی برای درمان فعلی DCIS در مرکز سرطان MD Anderson در شکل 1.3 شرح داده شده است. به‌روزرسانی‌های سالانه را می‌توانید در https://www.mdanderson.org/for-physicians/clinical-toolsresources/clinical-practice-algorithms/cancer-treatment-algorithms.html بیابید. بیمارانی که ناهنجاری ماموگرافی در آنها تشخیص داده می‌شود، تحت ماموگرافی تشخیصی دو طرفه قرار می‌گیرند و در صورت وجود، ماموگرافی‌ها با تصاویر قبلی مقایسه می‌شوند. نماهای بزرگنمایی به طور معمول برای مشخص کردن ناهنجاری در پستان شاخص استفاده می‌شوند. سونوگرافی نیز اغلب برای ارزیابی اندازه تومور، چند مرکزی بودن و وضعیت غدد لنفاوی استفاده می‌شود. بیوپسی تشخیصی با استفاده از تکنیک بیوپسی هسته-سوزنی استریوتاکتیک با کمک خلاء انجام می‌شود. هنگامی که DCIS تشخیص داده می‌شود، ارزیابی پاتولوژیک نوع و درجه تومور، هرگونه شواهدی از ریز تهاجم و وضعیت گیرنده‌های استروژن و پروژسترون را به تفصیل شرح می‌دهد. تقویت یا بیان بیش از حد HER2/neu به طور معمول بررسی نمی‌شود، زیرا وجود آن اهمیت بالینی ناشناخته‌ای دارد. MRI به طور معمول در ارزیابی قبل از عمل بیماران مبتلا به DCIS استفاده نمی‌شود. تصمیم به استفاده از MRI ​​بر اساس تراکم سینه‌ها، یافته‌های تصویربرداری ماموگرافی و سونوگرافی و قضاوت بالینی است.

شکل 1.3 الگوریتم مدیریت کارسینوم مجرایی درجا (DCIS) در مرکز سرطان MD Anderson. بررسی پاتولوژی شامل اندازه تومور، نوع بافت‌شناسی، وضعیت حاشیه، درجه هسته‌ای، و وضعیت گیرنده استروژن و پروژسترون، و همچنین رد احتمال وجود یک جزء تهاجمی است. کاندیداهای جراحی حفظ پستان، افرادی هستند که بیماری تک‌مرکزی دارند و نسبت اندازه تومور به اندازه پستان آنها امکان نتیجه زیبایی قابل قبول با حاشیه‌های برداشتن بزرگتر یا مساوی 2 میلی‌متر، عدم وجود شواهدی از میکروکلسیفیکاسیون‌های منتشر در ماموگرافی و عدم وجود موارد منع مصرف برای پرتودرمانی را فراهم می‌کند. ارزیابی غدد لنفاوی برای بیماران مبتلا به DCIS توصیه نمی‌شود، مگر اینکه بیماران برای ماستکتومی کامل برنامه‌ریزی شده باشند که در صورت مشاهده بیماری تهاجمی در پاتولوژی نهایی، امکان نقشه‌برداری در تاریخ بعدی را از بین می‌برد. در صورت وجود، آزمایش‌های بالینی گزینه ارجح برای بیماران واجد شرایط است. کپی‌رایت 2017 دانشگاه تگزاس، MD: مرکز سرطان Anderson.

انتخاب درمان جراحی برای یک بیمار خاص بر اساس عوامل مختلفی از جمله اندازه و درجه تومور، عرض حاشیه تومور، ظاهر ماموگرافی و ترجیح بیمار است. مزایا و خطرات جراحی حفظ پستان و ماستکتومی باید به طور مفصل با هر بیمار مورد بحث قرار گیرد. اکثر بیماران مبتلا به DCIS کاندید درمان حفظ پستان هستند و این روش ترجیحی درمان موضعی است زیرا نتایج کلی بقا مشابهی را در مقایسه با ماستکتومی ارائه می‌دهد. ماستکتومی در بیمارانی که کلسیفیکاسیون‌های منتشر و بدخیم در پستان و/یا حاشیه‌های مثبت پایدار پس از تلاش برای برداشتن جراحی دارند و کسانی که منع مصرف پرتودرمانی پس از عمل دارند، نشان داده می‌شود. اگرچه اندازه تومور یک اندیکاسیون مطلق برای ماستکتومی نیست، اما ماستکتومی اغلب برای بیمارانی با DCIS بزرگ (با قطر بیش از 4 سانتی‌متر) درجه بالا ترجیح داده می‌شود. داده‌های کمی در مورد اثربخشی جراحی حفظ پستان برای DCIS با ضایعات شاخص بزرگتر از 4 سانتی‌متر در دسترس است. ماستکتومی همچنین ممکن است زمانی انتخاب بهتری باشد که اضطراب بیمار از احتمال عود بیشتر از تأثیر ماستکتومی بر کیفیت زندگی او باشد. بازسازی فوری پستان باید برای همه بیمارانی که نیاز به جراحی یا الکتروماستکتومی دارند، در نظر گرفته شود. ارزیابی حاشیه حین عمل با رادیوگرافی نمونه برش خورده در بیمارانی که تحت عمل جراحی حفظ پستان قرار می‌گیرند و برای بیمارانی که کلسیفیکاسیون‌های گسترده دارند و تحت عمل ماستکتومی با حفظ پوست قرار می‌گیرند، استفاده می‌شود. معمولاً برای بیمارانی که در معاینه پاتولوژیک نهایی پس از عمل جراحی حفظ پستان، حاشیه کمتر از 2 میلی‌متر دارند، برداشتن مجدد توصیه می‌شود.

بیمارانی که به دلیل DCIS تحت عمل ماستکتومی قرار می‌گیرند، به طور معمول تحت نقشه‌برداری لنفاوی حین عمل و تشریح SLN قرار می‌گیرند. در بیمارانی که تحت عمل جراحی حفظ پستان قرار می‌گیرند، تشریح SLN به صورت فردی انجام می‌شود و در درجه اول برای مواردی که DCIS قابل لمس است، درجه بالایی دارد یا نکروز از نوع کومدون را نشان می‌دهد، در نظر گرفته می‌شود.

پرتودرمانی کمکی برای کاهش خطر عود موضعی در بیمارانی که تحت عمل جراحی حفظ پستان قرار می‌گیرند، توصیه می‌شود. جراحی حفظ پستان به تنهایی (بدون پرتودرمانی) برای بیماران منتخبی در نظر گرفته می‌شود که ضایعات کوچک (با قطر کمتر از ۱ سانتی‌متر) و درجه پایین دارند که با حاشیه حداقل ۵ تا ۱۰ میلی‌متر برداشته شده‌اند، در زنان مسن با امید به زندگی کوتاه (کمتر از ۱۵ سال) رخ می‌دهند و می‌توان آنها را از نظر عود بیماری به دقت تحت نظر قرار داد. پرتودرمانی جزئی پستان برای بیماران منتخب ارائه می‌شود. تاموکسیفن به مدت ۵ سال به زنان مبتلا به DCIS ER+ که سابقه ترومبوآمبولی وریدی یا سکته مغزی ندارند، ارائه می‌شود.

پس از برداشتن جراحی، بیماران تحت معاینات فیزیکی و بالینی پستان سالانه قرار می‌گیرند. بیمارانی که تحت جراحی حفظ پستان و پرتودرمانی قرار می‌گیرند، پس از جراحی، ۶ ماه پس از اتمام پرتودرمانی، ماموگرافی تشخیصی و پس از آن ماموگرافی‌های دو طرفه سالانه انجام می‌دهند. در صورت انجام ماستکتومی، بیمار با ماموگرافی تشخیصی سالانه از پستان مقابل پیگیری می‌شود.

شرایط پیش بدخیمی پرخطر

مدل چند مرحله‌ای برای سرطان‌زایی پستان نشان می‌دهد که کارسینوم‌های تهاجمی از تکثیرهای پیش تهاجمی “هیپرپلاستیک” و نئوپلاستیک ناشی می‌شوند. این ضایعات تکثیری اولیه در نتیجه برنامه‌های غربالگری و تشخیص ماموگرافی اهمیت بیشتری پیدا کرده‌اند. آسیب‌شناسان با افزایش فراوانی با این ضایعات تکثیری مواجه می‌شوند و این امر نقص در سیستم‌های طبقه‌بندی و همچنین کمبود داده‌ها در مورد تاریخچه طبیعی را برجسته کرده و مدیریت بالینی را به چالش می‌کشد.

نئوپلازی لوبولار: کارسینوم لوبولار درجا و هیپرپلازی لوبولار آتیپیک

LCIS برای اولین بار در سال ۱۹۴۱ توصیف شد. در طول دوره پس از آن، درمان LCIS همانند کارسینوم تهاجمی بود: ماستکتومی رادیکال. هاگنسن و همکاران (۱۹۷۸) به دلیل تغییر فلسفه درمان LCIS شناخته می‌شوند. در بررسی ۲۱۱ مورد، ۱۷٪ موارد ابتلا به سرطان تهاجمی بعدی در میان زنانی که LCIS داشتند و تنها با مشاهده (بدون جراحی) درمان شده بودند، مشاهده شد. خطر ابتلا به سرطان بعدی برای هر دو سینه برابر بود و تنها شش بیمار بر اثر سرطان سینه جان خود را از دست دادند. هاگنسن نتیجه گرفت که مشاهده دقیق LCIS امکان تشخیص زودهنگام بدخیمی بعدی را فراهم می‌کند و با میزان بالای درمان همراه است. منطق هاگنسن برای مشاهده LCIS بر اساس دیدگاه او بود که بیماران مبتلا به LCIS در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان تهاجمی سینه هستند، اما خود LCIS به بدخیمی تبدیل نمی‌شود.

امروزه، LCIS یک ضایعه پیش تهاجمی محسوب نمی‌شود، بلکه شاخصی برای افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه تقریباً ۱٪ در سال یا تقریباً ۲۰٪ تا ۳۰٪ در ۱۵ سال است (اندرسون، ۲۰۰۶). سرطانی که ایجاد می‌شود ممکن است مجرایی یا لوبولار تهاجمی باشد و ممکن است در هر دو سینه رخ دهد. در بسیاری از موارد، این بیماری علاوه بر دو طرفه بودن، چند مرکزی یا چند کانونی نیز هست و 50LCIS در پستان مقابل در هر جایی از 30٪ تا 90٪ موارد شناسایی می‌شود.

اپیدمیولوژی

تخمین میزان بروز LCIS دشوار است زیرا تشخیص آن اغلب به عنوان یک یافته تصادفی انجام می‌شود. LCIS اغلب با لمس، معاینه پاتولوژیک کلی یا ماموگرافی قابل تشخیص نیست. در ارزیابی ناهنجاری‌های ماموگرافی، LCIS در 0.5٪ تا 1.3٪ از نمونه‌های بیوپسی سوزنی-هسته پستان و 0.5٪ تا 3.9٪ از نمونه‌های بیوپسی برشی پستان یافت می‌شود. به طور سنتی، LCIS بیشتر در زنان قبل از یائسگی گزارش می‌شد تا در زنان یائسه. در مجموعه مطالعات هاگنسن، 90٪ از بیماران قبل از یائسگی بودند. با این حال، در بررسی پایگاه داده برنامه نظارت، اپیدمیولوژی و نتایج نهایی، لی و همکارانش… (۲۰۰۲) گزارش داد که از سال ۱۹۷۸ تا ۱۹۹۸، میزان بروز LCIS در همه گروه‌های سنی افزایش یافته است، اما بیشترین افزایش در زنان ۵۰ تا ۷۹ ساله مشاهده شده است. دلیل این افزایش در LCIS که در زنان ۵۰ سال یا بالاتر مشاهده شده است، چند عاملی است. افزایش استفاده از ماموگرافی غربالگری منجر به افزایش تعداد بیوپسی‌های انجام شده و افزایش میزان شناسایی LCIS شده است. علاوه بر این، از آنجایی که فرض می‌شود استروژن در پاتوژنز LCIS نقش دارد، درمان جایگزینی هورمون در زنان یائسه نیز ممکن است دلیل افزایش بروز LCIS در این گروه سنی باشد.

این نظریه که LCIS نشانگر افزایش خطر ابتلا به سرطان تهاجمی پستان است، با این واقعیت پشتیبانی می‌شود که میانگین سن در زمان تشخیص ۱۰ تا ۱۵ سال کمتر از میانگین سن برای سرطان تهاجمی است. با این حال، در زنان ۵۰ سال یا بالاتر، همزمان با افزایش بروز LCIS، بروز کارسینوم لوبولار نفوذی نیز در این گروه سنی افزایش یافته است، در حالی که زنان کمتر از ۵۰ سال افزایش کارسینوم لوبولار تهاجمی را تجربه نکرده‌اند.

آسیب‌شناسی

LCIS با تکثیر داخل اپیتلیالی واحد مجرایی-لوبولار انتهایی (TDLU) مشخص می‌شود، اما سلول‌های تکثیر شونده به غشای پایه نفوذ نمی‌کنند. معماری لوبولار در LCIS حفظ می‌شود، اما همه آسینی‌ها متسع شده‌اند و سلول‌ها مونومورفیک با هسته‌های یکنواخت حاوی کروماتین پراکنده یکنواخت هستند، نسبت سیتوپلاسم به هسته پایینی دارند و فقط چسبندگی سستی با نسبت هسته به سیتوپلاسمی بالا دارند. کلسیفیکاسیون، میتوز و نکروز نادر است. در ALH، برخلاف LCIS، همه آسینی‌ها غیرطبیعی نیستند یا همه آسینی‌ها درگیر نیستند، اما همه آنها متسع نیستند و ممکن است لومن باقی‌مانده وجود داشته باشد (شکل 1.4). LCIS پلئومورفیک – که دارای هسته‌های بزرگتر و چندشکلی، نکروز مرکزی، سیتوپلاسم ائوزینوفیلیک فراوان‌تر و کلسیفیکاسیون در بررسی بافت‌شناسی است – نوعی است که اخیراً کشف شده است و احتمال پیشرفت آن به سمت بیماری تهاجمی بیشتر است و بیشتر مانند DCIS درمان می‌شود.

شکل 1.4 نئوپلازی لوبولار. سلول‌های نئوپلازی لوبولار با هسته‌های کوچک و گرد با الگوی کروماتین منتشر و سیتوپلاسم کم مشخص می‌شوند. طبقه‌بندی به هیپرپلازی لوبولار آتیپیک (ALH) در مقابل کارسینوم لوبولار درجا (LCIS) بر اساس میزان درگیری و گسترش واحدهای لوبولار است. در ALH، واحدهای لوبولار گسترش نمی‌یابند (A) در مقابل LCIS واحدهای لوبولار را گسترش می‌دهد (B). سلول‌های نئوپلازی لوبولار معمولاً گسترش پاژتوئید به مجاری مجاور را نشان می‌دهند (C). رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی عدم رنگ‌آمیزی E-cadherin را در سلول‌های نئوپلازی لوبولار نشان می‌دهد (D).

تجزیه و تحلیل مولکولی LCIS و کارسینوم لوبولار تهاجمی، کاهش بیان یا از بین رفتن کامل مولکول چسبندگی سطح سلول E-cadherin را نشان داده است که می‌توان آن را در اسلایدهای پاتولوژی رنگ‌آمیزی کرد تا بین DCIS مرزی و LCIS تمایز قائل شد. LCIS و کارسینوم مجرایی تهاجمی، از دست دادن هتروزیگوسیتی مشابهی دارند.

تشخیص LCIS شامل تمایز LCIS از سایر اشکال بیماری خوش‌خیم و از ضایعات تهاجمی است. پاپیلوماتوز در مجاری انتهایی ممکن است شبیه LCIS باشد اما فاقد درگیری مشخص آسینی‌ها است. DCIS ممکن است به صورت رتروگراد به داخل آسینی‌ها گسترش یابد، اما مورفولوژی سلولی آناپلاستیک مشخص‌تری دارد و عموماً اکادهرین را بیان می‌کند. LCIS در غشای پایه قرار دارد و بنابراین از کارسینوم لوبولار تهاجمی متمایز می‌شود. در صورت عدم جایگزینی کامل واحد لوبولار، ALH اصطلاح پاتولوژیک تعیین شده است.

روی هم رفته، ALH و LCIS یک طیف پاتولوژیک را تشکیل می‌دهند که به عنوان نئوپلازی لوبولار شناخته می‌شود. از نظر تاریخی، تصور می‌شد که ALH ارتباط ضعیف‌تری با بدخیمی دارد، اما یک مطالعه اخیر نشان داد که هم ADH و هم ALH سطوح خطر یکسانی را ایجاد می‌کنند، به طوری که هر دو نشانگر با تقریباً ۴.۵ برابر افزایش خطر ابتلا به سرطان تهاجمی پستان مرتبط هستند (هارتمن، ۲۰۱۴). در مقابل، LCIS خطر ابتلا به سرطان تهاجمی پستان را ۷ تا ۱۲ برابر افزایش می‌دهد.

تشخیص

تظاهرات بالینی

از آنجا که نه LCIS و نه ALH معمولاً با معاینه فیزیکی یا ماموگرافی قابل تشخیص نیستند، اغلب به عنوان یافته‌های اتفاقی در نمونه بیوپسی پستان تشخیص داده می‌شوند. بنابراین، تظاهرات بالینی بیماران مبتلا به نئوپلازی لوبولار مشابه بیمارانی است که برای فیبروآدنوم، بیماری خوش‌خیم مجاری، DCIS یا سرطان تهاجمی پستان نیاز به بیوپسی پستان دارند. بیمارانی که مبتلا به نئوپلازی لوبولار تشخیص داده می‌شوند، باید برای رد سایر ناهنجاری‌ها در پستان، تحت ماموگرافی تشخیصی دو طرفه قرار گیرند. سونوگرافی نیز در ارزیابی یافته‌های مشکوک مفید است. درمان

گزینه‌های درمانی عبارتند از (1) نظارت مادام‌العمر، (2) ماستکتومی کامل دو طرفه با بازسازی فوری برای زنان منتخب با سابقه خانوادگی قوی پس از مشاوره مناسب، یا (3) کاهش خطر دارویی با درمان ضد استروژن.

جراحی

در گذشته، بسیاری از جراحان تصمیم به مشاهده چنین بیمارانی می‌گرفتند زیرا تشخیص LCIS به عنوان نشانگر افزایش خطر سرطان پستان در نظر گرفته می‌شد تا پیش‌ساز سرطان تهاجمی. با این حال، مطالعات آرپینو و همکاران (2004) و دیگران، خطر 0٪ تا 10٪ سرطان پستان تهاجمی همزمان و خطر 0٪ تا 50٪ DCIS همزمان را در بیمارانی که با LCIS توسط نمونه‌های بیوپسی سوزنی هسته تشخیص داده شده‌اند، گزارش کرده‌اند. علاوه بر این، LCIS چند کانونی یا گسترده (بیش از 4 TDLU) با افزایش خطر سرطان تهاجمی همزمان همراه است. از این رو، بیمارانی که LCIS گسترده دارند؛ یک نوع تهاجمی مانند پلئومورفیک، سلول مهر، ماکروآسینار یا نکروتیک؛ یا همراه با سایر ویژگی‌های پرخطر، باید تحت عمل جراحی با حاشیه‌های منفی قرار گیرند تا سرطان تهاجمی همزمان و DCIS رد (و احتمالاً درمان) شود. در واقع، جدیدترین دستورالعمل‌های NCCN همچنان عمل جراحی را برای همه LCISهای تشخیص داده شده در بیوپسی سوزنی-هسته توصیه می‌کنند. با این حال، ALH و LCIS کم‌خطر که به خوبی نمونه‌برداری شده‌اند – همانطور که با تعداد هسته‌های خلاء به دست آمده، گیج سوزن مورد استفاده و درصد کلسیفیکاسیون‌های مرتبط که دیگر در تصویربرداری پس از بیوپسی قابل مشاهده نیستند، مشخص می‌شود – لزوماً نیاز به عمل جراحی ندارند. در MD Anderson، روش ما این است که ضایعات خوش‌خیم تکثیرشونده مانند ALH و LCIS را در یک کنفرانس هفتگی با حضور جراحان، پاتولوژیست‌ها، رادیولوژیست‌ها و متخصصان داخلی با تخصص در پیشگیری از سرطان و کاهش خطر مورد بحث قرار دهیم. پس از بحث و بررسی چند رشته‌ای، اغلب مشخص می‌شود که ضایعات بدون علامت و کم‌خطر را می‌توان یا با نظارت پرخطر (مثلاً ماموگرافی و MRI سالانه یا ماموگرافی و MRI به صورت متناوب هر 6 ماه) از نزدیک مشاهده کرد یا با درمان ضد استروژن درمان کرد. اگر نئوپلازی لوبولار به طور اتفاقی کشف شود و نمونه‌برداری خوبی انجام نشده باشد و/یا با توده باقی‌مانده، کلسیفیکاسیون یا علائم همراه باشد، بیوپسی اکسیزیونال مناسب است.

درمان غدد درون‌ریز و کاهش خطر

یکی دیگر از گزینه‌های درمانی برای بیمارانی که تشخیص نئوپلازی لوبولار دارند، کاهش خطر دارویی (که قبلاً به عنوان پیشگیری شیمیایی شناخته می‌شد) با درمان هورمونی است. در کارآزمایی پیشگیری از سرطان پستان NSABP P-1 که در سال 1992 اجرا شد، فیشر و همکارانش… (1998) کاهش 56 درصدی در بروز سرطان‌های تهاجمی پستان را در زیرمجموعه‌ای از زنان مبتلا به LCIS که تاموکسیفن دریافت کرده بودند، در مقایسه با زنان مبتلا به LCIS که فقط تحت نظر بودند، مشاهده کردند (RR 0.44، CI 0.16-1.06، p < 0.01) و کاهش 86 درصدی در خطر سرطان تهاجمی پستان در میان زنان مبتلا به آتیپی که تاموکسیفن مصرف کرده بودند، مشاهده شد (RR 0.14، CI 0.03-0.47، p < 0.01). در کارآزمایی NSABP P-2، زنان یائسه مبتلا به LCIS و هیپرپلازی آتیپیک واجد شرایط برای قرار گرفتن تصادفی در گروه تاموکسیفن یا رالوکسیفن بودند. ووگل و همکاران (2006) گزارش دادند که این دو دارو، کاهش خطر مشابهی را برای سرطان تهاجمی پستان ارائه می‌دهند (بروز 4.30 در هر 1000 نفر، در مقابل 4.41 در هر 1000 نفر، به ترتیب برای تاموکسیفن و رالوکسیفن). بیمارانی که رالوکسیفن دریافت می‌کردند، خطر کمتری برای حوادث ترومبوآمبولیک و آب مروارید داشتند. هیچ تفاوت آماری در خطر ابتلا به سایر سرطان‌ها، شکستگی‌ها، بیماری ایسکمیک قلبی و سکته مغزی برای این دو دارو وجود نداشت. به‌روزرسانی‌ها در سال‌های 2010 و 2015 نشان داد که رالوکسیفن به ترتیب 78٪ و 81٪، به اندازه تاموکسیفن در طول زمان در پیشگیری از بیماری تهاجمی در بیماران مبتلا به LCIS و هیپرپلازی آتیپیک مؤثر بوده است، اما سمیت بسیار کمتری داشته و از نظر آماری به طور قابل توجهی سرطان‌های آندومتر کمتری داشته است. وگل و همکارانش نتیجه گرفتند که بسته به عوامل خطر شخصی هر فرد، هم رالوکسیفن و هم تاموکسیفن برای کاهش خطر سرطان پستان در بیماران مبتلا به نئوپلازی لوبولار و ADH ارزشمند هستند. رالوکسیفن ممکن است به ویژه برای زنان یائسه با رحم سالم که با خطر پوکی استخوان نیز مواجه هستند، مفید باشد. تاموکسیفن انتخاب مناسبی برای زنان یائسه پرخطر خواهد بود.

گروه کارآزمایی‌های بالینی NCIC در زمینه پیشگیری از سرطان پستان.3 (NCIC CTG MAP.3) یک کارآزمایی بین‌المللی ، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بود که برای تشخیص کاهش 65 درصدی خطر سرطان پستان در میان زنان یائسه با نمره خطر گیل 1.7٪ یا بالاتر (یعنی حداقل 1.7٪ خطر ابتلا به سرطان پستان در 5 سال آینده) از طریق استفاده از مهارکننده آروماتاز، اگزمستان، با یا بدون مهارکننده COX-2، سلکوکسیب، طراحی شده بود (Goss, 2011). بیماران بین سال‌های 572004 تا 2010 ثبت‌نام شدند و در ابتدا به صورت تصادفی در یکی از سه گروه قرار گرفتند: 25 میلی‌گرم اگزمستان به همراه دارونما روزانه، 25 میلی‌گرم اگزمستان به همراه سلکوکسیب روزانه، یا دارونما به همراه قرص‌های دارونما روزانه. پس از تعداد بالای غیرمنتظره‌ای از حوادث قلبی عروقی، سلکوکسیب از پروتکل حذف شد و تنها دو گروه باقی ماند: اگزمستان در مقابل دارونما. اگزمستان 65٪ کاهش در خطر سرطان سینه تهاجمی ایجاد کرد (RR 0.35، CI 0.18-0.70، p = 0.002) اما کاهش آماری معنی‌داری در خطر سرطان سینه غیرتهاجمی ایجاد نکرد. در نتیجه، اگزمستان، علاوه بر رالوکسیفن، اکنون یک انتخاب قابل قبول برای کاهش خطر دارویی در میان زنان یائسه با ضایعات پرولیفراتیو سینه است که آنها را در معرض خطر بیشتری برای سرطان سینه قرار می‌دهد.

هیپرپلازی مجرایی غیرمعمول

ADH یک ضایعه تکثیری است که در طیف بین هیپرپلازی مجرایی معمول و DCIS درجه پایین قرار دارد و با افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان همراه است.

اپیدمیولوژی

ADH تقریباً در 5 تا 10 درصد از بیوپسی‌های خوش‌خیم پستان یافت می‌شود و احتمال ابتلا به سرطان پستان در آینده را 4 تا 5 برابر افزایش می‌دهد (Hartmann, 2014; Hartmann, 2015). اگرچه مدت‌هاست که فرض می‌شود ADH پیش‌ساز مستقیم DCIS و متعاقباً کارسینوم مجرایی تهاجمی است، یک مطالعه طولی اخیر از کلینیک مایو به نقش آن در توسعه سرطان پستان اشاره می‌کند که بیشتر شبیه به ALH است. در این مطالعه، سرطان پستان همان طرف متعاقباً با نرخ دو برابر سرطان پستان طرف مقابل برای هر دو نوع ADH و ALH رخ داد، که به این احتمال اشاره دارد که هر دو نوع آتیپی نه تنها به عنوان پیش‌سازهای بیماری تهاجمی عمل می‌کنند، بلکه ممکن است نشانگرهای زیستی پاتولوژیکی باشند که نشان‌دهنده پتانسیل پیش بدخیمی بستر بافت اطراف و هر دو سینه در یک فرد مبتلا هستند. هیپرپلازی آتیپیک با 30٪ بروز تجمعی 25 ساله سرطان پستان (تهاجمی یا غیرتهاجمی) مرتبط است.

پاتولوژی

در ارزیابی پاتولوژیک، ADH برخی از معیارهای تشخیص DCIS با درجه پایین (اما نه همه آنها) را برآورده می‌کند (شکل 1.5). از نظر کمی، ADH به عنوان شامل کمتر از 2 TDLU و اشغال ناحیه‌ای با قطر کمتر از 2 میلی‌متر تعریف می‌شود. این شامل سلول‌های یکنواخت، گرد، مکعبی یا چندضلعی است که در یک الگوی منظم قرار گرفته‌اند، با میتوزهای نادر و هسته‌های توزیع شده به طور مساوی. با این حال، برخلاف DCIS، در بخش‌هایی از مجرا، اپیتلیوم طبیعی حفظ می‌شود. ممکن است لومن‌های ثانویه مشبک مانند، تشکیلات میکروپاپیلاری و الگوهای نکروتیک مشاهده شود. این تومور تمایل دارد که به شدت ER+ و PR+ باشد، مانند نئوپلازی لوبولار و DCIS درجه پایین، و به ندرت HER2/neu-تقویت شده است.

شکل ۱.۵ هیپرپلازی مجرایی غیرمعمول (ADH). تکثیر داخل مجرایی سلول‌های یکنواخت با ویژگی‌های شبکه‌ای و میکروپاپیلاری شامل یک مجرای واحد (A). بزرگنمایی بالاتر مجرا در داخل قاب که یکنواختی سلول‌های تکثیر شونده را با ویژگی‌های سیتولوژیک سازگار با کارسینوم مجرایی درجه پایین درجا نشان می‌دهد (B). بر اساس درگیری کانونی و اندازه کوچک ضایعه (کمتر از ۱ میلی‌متر)، به عنوان ADH طبقه‌بندی می‌شود.

تشخیص

تظاهرات بالینی

همانند نئوپلازی لوبولار، ADH اغلب به عنوان یک یافته تصادفی در نمونه بیوپسی پستان که برای علائم انجام می‌شود یا به عنوان بخشی از بررسی یک یافته غیرطبیعی در غربالگری رادیوگرافی تشخیص داده می‌شود. اگر قبلاً انجام نشده باشد، ماموگرافی تشخیصی دو طرفه و در صورت لزوم، سونوگرافی باید پس از تشخیص ADH انجام شود.

درمان

از آنجا که یکی از معیارهای پاتولوژیک برای تمایز ADH از DCIS اندازه است، رد رسمی DCIS را نمی‌توان با بیوپسی سوزنی-کور تأیید کرد. علاوه بر این، تخمین زده می‌شود که 25 تا 30 درصد از موارد ADH با DCIS در بیوپسی سوزنی-کور مرتبط هستند. بر این اساس، بیوپسی اکسیزیونال برای ADH که در بیوپسی سوزنی-کور یافت می‌شود، ضروری است.

همانطور که قبلاً بحث شد، ضایعات خوش‌خیم تکثیری مانند ADH در MD Anderson در یک کنفرانس هفتگی چند رشته‌ای مورد بحث قرار می‌گیرند که در آن گاهی اوقات مشخص می‌شود که ضایعات بدون علامت، با نمونه‌برداری خوب و کم خطر را می‌توان با نظارت تصویربرداری مشاهده کرد یا با درمان ضد استروژن درمان کرد. همانطور که در بالا بحث شد، NSABP P-1 کاهش 86 درصدی خطر ابتلا به سرطان پستان تهاجمی در آینده را در میان زنان مبتلا به آتیپی (از جمله ALH و ADH) که تاموکسیفن مصرف می‌کردند، نشان داد، در حالی که NSABP P-2 و MAP.3 به ترتیب اثربخشی رالوکسیفن و اگزمستان را به عنوان عوامل کاهش دهنده خطر در زنان یائسه مبتلا به ADH و ALH نشان دادند.

جدیدترین دستورالعمل‌های انجمن آمریکایی انکولوژی بالینی (ASCO) و NCCN توصیه می‌کنند که کاهش خطر دارویی با تاموکسیفن برای زنان قبل از یائسگی و رالوکسیفن یا اگزمستان برای زنان یائسه در زنانی که خطر مطلق 5 ساله سرطان پستان آنها بیشتر یا مساوی 1.7٪ است، در نظر گرفته شود، معیاری که توسط زنان مبتلا به ADH، ALH و LCIS رعایت می‌شود. با این حال، تنها به اقلیتی از زنانی که این معیارها را دارند، در مورد این داروها مشاوره داده می‌شود و به نسبت حتی کمتری از آنها این درمان‌ها تجویز یا شروع می‌شود. جراحان می‌توانند تعدیل‌کنندگان مهمی در این استراتژی پیشگیری از خطر باشند و باید به دنبال فرصت‌هایی برای مشاوره به بیماران مناسب با ضایعات پرولیفراتیو پرخطر باشند و در صورت امکان و در دسترس بودن، ثبت‌نام آنها را در کارآزمایی‌های بالینی تشویق کنند.