سرطان غده تیروئید و نئوپلاسم‌های غدد پاراتیروئید

نویسندگان: کریستین ال. لانگ و الیزابت جی. گرابز

غده تیروئید

سرطان تیروئید شایع‌ترین بدخیمی غدد درون‌ریز است؛ با افزایش مداوم میزان بروز از دهه 1990، در سال 2016 به سریع‌ترین سرطان تشخیص داده شده تبدیل شد (بیش از 5٪ در سال در مردان و زنان). به طور خاص، سرطان پاپیلاری تیروئید (PTC) اکنون پنجمین سرطان شایع در زنان است. بخش قابل توجهی (تا 40٪ در سال 2009) از این سرطان‌ها خیلی زود تشخیص داده می‌شوند، با تومورهایی که اندازه آنها کمتر از 1 سانتی‌متر است و میکروکارسینوما محسوب می‌شوند. تصور می‌شود افزایش میزان بروز سرطان تیروئید تا حد زیادی به دلیل “تشخیص بیش از حد” این سرطان‌های کوچک‌تر از افزایش استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری و تشخیصی باشد. با این حال، افزایش میزان بروز و میزان مرگ و میر ناشی از سرطان تیروئید برای سرطان پیشرفته تیروئید اخیراً در داده‌های SEER که از سال 1974 تا 2013 ارزیابی شده‌اند، مشاهده شده است و نمی‌توان آن را نادیده گرفت. میزان مرگ و میر نسبتاً پایین در مقایسه با میزان بروز، تا حدی به دلیل ماهیت کند رونده اکثر سرطان‌های تیروئید است. در حالی که درصد کمی از موارد، نوع آناپلاستیک تهاجمی هستند، بیش از 90٪ از سرطان‌های تیروئید به خوبی تمایز یافته و یک سیر کند و طولانی را دنبال می‌کنند. بیماران مبتلا به سرطان تیروئید تمایز یافته (DTC) معمولاً پیش‌آگهی طولانی مدت عالی دارند و میزان بقای 5 ساله برای بیماری موضعی به 100٪ نزدیک می‌شود. ارزیابی، غربالگری و مدیریت بیماری بدخیم تیروئید به طور مداوم در حال تکامل است و اخیراً دستورالعمل‌های جدیدی در مورد میزان برداشتن جراحی، نقش لنفادنکتومی و درمان‌های پزشکی کمکی برای سرطان تیروئید منتشر شده است. پیشرفت‌های بیشتر در زمینه‌های آزمایش مولکولی و ژنتیکی، راه‌های جدیدی را برای ارزیابی این بیماران ارائه داده است.

پاتولوژی

سرطان‌های تیروئید را می‌توان به دو دسته اصلی طبقه‌بندی کرد. کارسینوم تیروئید با تمایز خوب، که شامل کارسینوم‌های پاپیلاری (PTC) و فولیکولار تیروئید (FTC) می‌شود، اکثریت قریب به اتفاق بیماری را تشکیل می‌دهد. کارسینوم با تمایز ضعیف شامل کارسینوم تیروئید مدولاری (MTC) و کارسینوم تیروئید آناپلاستیک (ATC) است که در مجموع تنها 5 تا 6 درصد از موارد سرطان تیروئید را تشکیل می‌دهند. تومورهای اولیه نادر غده تیروئید می‌توانند شامل لنفوم، کارسینوم سلول سنگفرشی و سارکوم باشند و تیروئید ممکن است به عنوان محل متاستاتیک برای سایر بدخیمی‌ها (معمولاً سلول‌های کلیوی، ریه یا پستان) عمل کند.

PTC و FTC به طور کلی به عنوان DTC طبقه‌بندی می‌شوند، اما می‌توانند بر اساس ظاهر بافت‌شناسی یا رفتار بیولوژیکی خود به زیرگروه‌های بیشتری تقسیم شوند (جدول 17.1). PTC بیش از 80 درصد از کل بدخیمی‌های تیروئید را تشکیل می‌دهد و بافت‌شناسی غالب مشاهده شده در بیمارانی است که در معرض اشعه قرار گرفته‌اند. میانگین سنی در زمان مراجعه ۳۰ تا ۴۰ سال است و زنان بیشتر از مردان مبتلا می‌شوند (نسبت ۲:۱). از نظر ماکروسکوپی، تومورها معمولاً دارای مرز مشخصی هستند و به رنگ سفید می‌باشند. برخلاف ضایعات تیروئید طبیعی یا کلوئیدی خوش‌خیم که پس از برش برجسته می‌شوند، PTC مسطح باقی می‌ماند. تشخیص با ارزیابی میکروسکوپی انجام می‌شود و می‌تواند بر اساس آسپیراسیون با سوزن ظریف (FNA) قبل از مداخله جراحی انجام شود. ضایعات اغلب دارای برآمدگی‌های پاپیلاری هستند، اگرچه گاهی اوقات می‌توان یک نوع ترکیبی پاپیلاری/فولیکولار و فولیکولار خالص را مشاهده کرد. تشخیص قطعی بر اساس ویژگی‌های سلولی و هسته‌ای انجام می‌شود که در آن سلول‌ها شکل مکعبی با “شیار” هسته‌ای و انکلوزیون‌های سیتوپلاسمی به خود می‌گیرند. این یافته‌های مشخصه به عنوان هسته‌های پاتوژنومیک “Orphan Annie” توصیف می‌شوند. اجسام پساموما که در 50٪ نمونه‌ها وجود دارند، به تشخیص قطعی PTC کمک می‌کنند و نشان‌دهنده رسوبات کلسیفیه شده سلول‌های کنده شده هستند که در استروما یا مجاری لنفاوی رسوب کرده‌اند. PTC با چند کانونی بودن در تا 80٪ از بیماران مشخص می‌شود و با افزایش خطر متاستاز غدد لنفاوی همراه است. متاستاز غدد لنفاوی گردن در بیماران مبتلا به PTC در زمان مراجعه با فراوانی 30٪ تا 80٪ در مقالات نسبتاً شایع است و اغلب از نظر اندازه میکروسکوپی هستند. با وجود این میزان بالای بروز، میزان بقای 10 ساله هنوز 95٪ است. اخیراً، نشان داده شده است که نوع فولیکولی کپسول‌دار کارسینوم پاپیلاری تیروئید (EFVPTC) خطر بسیار کمی از عوارض جانبی را نشان می‌دهد و به عنوان نئوپلاسم فولیکولی تیروئید غیرتهاجمی با ویژگی‌های هسته‌ای شبه پاپیلاری (NIFTP) طبقه‌بندی شده است تا توصیه‌های درمانی را، عمدتاً در دوره پس از عمل، هدایت کند.

جدول 17.1طبقه‌بندی پاتولوژیک بدخیمی‌های تیروئید

دومین سرطان شایع تیروئید، FTC است که تقریباً 6 تا 10 درصد از کل بدخیمی‌های تیروئید را تشکیل می‌دهد. این تومورها اغلب در مناطق کمبود ید یافت می‌شوند و مانند PTC، با نسبت 3:1 (زن به مرد) در زنان شایع‌تر هستند. FTC اغلب در ارتباط با اختلالات خوش‌خیم تیروئید، مانند گواتر بومی، یافت می‌شود و به دلیل شیوع بیشتر FTC در مناطق کمبود ید، رابطه‌ای بین تحریک TSH و کارسینوم فولیکولی پیشنهاد شده است. میانگین سن در زمان تشخیص تقریباً 10 سال دیرتر از مبتلایان به PTC است و در دهه‌های پنجم تا ششم زندگی بروز می‌کند. بیماران معمولاً سابقه یک ندول منفرد دارند که گاهی اوقات با افزایش سریع اندازه همراه است.

FTCها معمولاً ضایعات تک کانونی و دارای کپسول حاوی فولیکول‌های بسیار سلولی هستند و به راحتی با آدنوم‌های خوش‌خیم فولیکولی در FNA اشتباه گرفته می‌شوند. تشخیص پاتولوژیک این بدخیمی تنها با برش دائمی و نشان دادن وجود تهاجم کپسولی یا عروقی امکان‌پذیر است. FTC به دو نوع تهاجمی گسترده (یعنی تهاجم آشکار) و تهاجمی حداقلی تقسیم می‌شود که نوع دیررس آن بر اساس درجه تهاجم میکروسکوپی عروقی و کپسولی، بیشتر در معرض خطر قرار دارد. متاستاز به غدد لنفاوی گردنی در FTC شایع نیست و در 5 تا 10 درصد موارد در مراجعه اولیه وجود دارد. بیماری دوردست در مراجعه اولیه شایع‌تر است و در 10 تا 33 درصد از بیماران مشاهده می‌شود که اغلب با گسترش خونی به ریه‌ها یا استخوان تظاهر می‌کند. میزان بقای ده ساله برای FTC 70 تا 95 درصد است که کمی بدتر از PTC است که احتمالاً به دلیل مراجعه دیرتر و وجود متاستازهای دوردست در تشخیص اولیه است. کارسینوم سلول هورتل (انکوسیتیک)، با سلول‌های فولیکولی حجیم و غنی از میتوکندری که مشخصه آن است، اغلب به عنوان گونه‌ای از FTC در نظر گرفته می‌شود، اگرچه این زیرگروه، امضای مولکولی متمایزی را حفظ می‌کند.

جدول17.2سندرم‌های ارثی مرتبط با افزایش خطر ابتلا به سرطان تیروئید

زیرگروه‌های مختلفی از سرطان تیروئید را می‌توان در سندرم‌های ارثی مشاهده کرد (به جدول 17.2 مراجعه کنید). به طور خاص، MTC که 4 تا 5 درصد از کل بدخیمی‌های تیروئید را تشکیل می‌دهد، اغلب به عنوان جزئی از سندرم‌های غدد درون‌ریز ارثی مانند نئوپلازی غدد درون‌ریز چندگانه 2 (MEN2) دیده می‌شود. با این حال، اکثر موارد MTC (75٪) پراکنده باقی می‌مانند. MTC، به ویژه هنگامی که با سندرم‌های خانوادگی همراه باشد، اغلب در دهه‌های سوم تا چهارم زندگی بروز می‌کند و در این موارد اغلب چند کانونی است.

MTC پراکنده کمی دیرتر بروز می‌کند و معمولاً ماهیت تک کانونی دارد. از آنجا که MTC از سلول‌های C ناشی می‌شود، این تومورها در قطب‌های بالایی غده تیروئید، جایی که سلول‌های C قرار دارند، قرار دارند. تصور می‌شود وجود هیپرپلازی سلول C، منادی ایجاد MTC ارثی باشد. این ضایعات بدون کپسول و با حدود نامشخص هستند و از ترکیبی ناهمگن از سلول‌های دوکی شکل یا گرد تشکیل شده‌اند. سلول‌ها توسط دیواره‌های فیبری و آمیلوئید از هم جدا می‌شوند، که مورد دوم در تشخیص MTC با رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی (IHC) و همچنین رنگ‌آمیزی برای کلسی‌تونین و آنتی‌ژن کارسینوامبریونیک (CEA) کمک می‌کند. اگرچه این تومورها به آرامی رشد می‌کنند، اما تمایل به متاستاز زودهنگام دارند، معمولاً قبل از اینکه تومور اولیه به 2 سانتی‌متر برسد.

غدد لنفاوی گردن و مدیاستن فوقانی معمولاً اولین نواحی درگیر با بیماری متاستاتیک هستند و 50٪ از بیماران در زمان تشخیص متاستاز منطقه‌ای خواهند داشت. میزان بقای بیماران مبتلا به MTC بین سرطان‌های تیروئید تمایز یافته و تمایز نیافته (آناپلاستیک) قرار دارد. هنگامی که بیماری به غده تیروئید محدود می‌شود، میزان بقای 10 ساله 90٪ است در حالی که بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک دوردست تنها 20٪ بقای 10 ساله دارند.

ATC تهاجمی‌ترین و متعاقباً کشنده‌ترین نوع بدخیمی تیروئید است. فرضیه‌ای وجود دارد که ATC ممکن است از یک کانون کارسینوم تیروئید با تمایز خوب (DTC) منشأ بگیرد که با گذشت زمان از تمایز خارج شده و به طرز نگران‌کننده‌ای تهاجمی می‌شود. ATC واقعی بسیار نادر است و تنها ۱٪ تا ۲٪ از کل کارسینوم‌های تیروئید تشخیص داده شده را تشکیل می‌دهد. اوج بروز آن در دهه هفتم زندگی است و میزان بقا بسیار کم است (به ترتیب ۲۵٪ و ۵٪ در ۱ سال و ۵ سال). بیماران معمولاً با یک توده به سرعت در حال رشد و علائم دیسفاژی، دیسفونی یا تنگی نفس مراجعه می‌کنند که ناشی از علائم فشاری ناشی از توده است که اغلب به ساختارهای زیرین چسبیده و اغلب در زمان مراجعه اولیه قابل برداشت نیست. تومور کپسول ندارد و اغلب حاوی نواحی نکروز است که ممکن است منجر به FNA غیرتشخیصی شود و علاوه بر رد لنفوم، نیاز به بیوپسی مرکزی (ترجیحاً) یا برشی برای تأیید تشخیص دارد. این سلول‌ها به‌طور مشخص بزرگ و چند هسته‌ای با پلی‌مورفیسم هسته‌ای و فعالیت میتوزی بالا هستند. در زمان مراجعه، ۲۵٪ از بیماران تهاجم به نای، ۹۰٪ متاستاز منطقه‌ای و ۵۰٪ گسترش دوردست، که بیشتر به ریه است، خواهند داشت.

از نظر تاریخی، جراحی به ندرت در این بیماری نقشی داشته است. با این حال، با توسعه گزینه‌های درمانی جدید که ممکن است رشد را کند کرده یا پاسخ توموری قابل توجهی نشان دهند، بحث جراحی (اعم از درمانی و تسکینی) رایج‌تر شده است.

لنفوم اولیه تیروئید (PTL) بیشتر در زنان (۲-۸:۱)، به‌ویژه در افرادی که سابقه تیروئیدیت هاشیموتو دارند، دیده می‌شود.

PTL کمتر از ۵٪ از بدخیمی‌های تیروئید و کمتر از ۲٪ از لنفوم‌های خارج گره‌ای را تشکیل می‌دهد. این بیماری ممکن است با توده‌ای با رشد سریع، دیسفاژی یا دیسفونی بروز کند و می‌تواند با ATC اشتباه گرفته شود. تشخیص بر اساس ویژگی‌های مورفولوژیکی و همچنین پروفایل‌های ایمونوفنوتیپی، سیتوژنیک و مولکولی است. بازده سلولی برای فلوسیتومتری ممکن است با FNA بیشتر از بیوپسی مرکزی باشد، که نشان دهنده نقش کمکی این روش‌های تشخیصی است. بیمارانی که بیماری آنها محدود به غده تیروئید است، بقای مطلوبی دارند (75 تا 85 درصد بقای 5 ساله)، اما اگر بیماری منتشر شده باشد یا در هر دو طرف دیافراگم وجود داشته باشد، بقا به طور قابل توجهی بدتر می‌شود.

تشخیص

آسیب‌شناسی تیروئید اغلب به طور اتفاقی، در طول معاینه/لمس فیزیکی روتین یا با تصویربرداری گردن که برای موارد غیرمرتبط انجام می‌شود (توموگرافی کامپیوتری، سونوگرافی گردن، توموگرافی انتشار پوزیترون یا سونوگرافی) تشخیص داده می‌شود. به طور فزاینده‌ای، ندول‌های تیروئید در معاینات روتین حفظ سلامت یافت می‌شوند که اغلب شامل سونوگرافی سرسری گردن برای ارزیابی بیماری عروقی است. سونوگرافی با وضوح بالا می‌تواند ندول‌های تیروئید را تا 68 درصد از افراد تصادفی انتخاب شده تشخیص دهد.

گاهی اوقات، بیماران ممکن است به دلیل علائم توده قابل لمس گردن، علائم فشاری یا تغییرات صدا/بلع به دنبال درمان باشند. دیسفاژی، دیسفونی، تنگی نفس یا خلط خونی قابل توجه ممکن است ناشی از تهاجم موضعی باشد و می‌تواند نشان‌دهنده آسیب‌شناسی تهاجمی باشد.

توجه ویژه به سابقه قبلی قرار گرفتن در معرض اشعه، سابقه خانوادگی تیروئید یا سایر بدخیمی‌های غدد درون‌ریز، سابقه شخصی بدخیمی یا جراحی‌های قبلی گردن باید در معاینه فیزیکی اولیه ذکر شود. به طور منحصر به فرد، وجود درد در لمس، گرگرفتگی قابل توجه یا اسهال ممکن است احتمال تشخیص MTC را افزایش دهد.

معاینه برای هرگونه آدنوپاتی گردنی قابل لمس، به ویژه در امتداد زنجیره‌های ژوگولار میانی تا تحتانی، به عنوان کمکی برای تصویربرداری اولتراسوند با وضوح بالا عمل می‌کند. ارزیابی رادیوگرافی غده تیروئید و بخش‌های مرکزی و جانبی گردن، بخش مهمی از بررسی ندول تیروئید است. سونوگرافی روش ترجیحی است، با این حال، تصویربرداری مقطعی ممکن است اطلاعات بیشتری، به ویژه در موارد بدخیمی‌های پیشرفته، ارائه دهد. قبل از هرگونه برنامه‌ریزی جراحی، باید میزان کشیدگی گردن و همچنین عملکرد تارهای صوتی (از جمله تصویربرداری در بیمارانی که سابقه جراحی گردن قبلی یا تغییرات صوتی جدید دارند) ارزیابی شود. ارزیابی آزمایشگاهی اولیه عملکرد تیروئید باید شامل اندازه‌گیری هورمون تحریک‌کننده تیروئید (TSH) باشد.

پس از شناسایی ندول تیروئید، در صورت لزوم، وجود بدخیمی باید رد شود، که اغلب با توجه به ظاهر ضایعه در سونوگرافی هدایت می‌شود. دستورالعمل‌های انجمن تیروئید آمریکا در سال ۲۰۱۵، بیوپسی FNA را بر اساس اندازه و الگوهای سونوگرافی توصیه می‌کند، همانطور که در شکل ۱۷.۱ نشان داده شده است. FNA تشخیصی برای ندول‌هایی با بزرگترین بعد بزرگتر یا مساوی ۱ سانتی‌متر با الگوهای سونوگرافی با شک بالا یا متوسط ​​و ندول‌هایی با بزرگترین بعد بزرگتر یا مساوی ۱.۵ سانتی‌متر با الگوی سونوگرافی با شک پایین توصیه می‌شود. FNA تشخیصی ممکن است برای ندول‌هایی با بزرگترین بعد بزرگتر یا مساوی ۲ سانتی‌متر با الگوی سونوگرافی با شک بسیار پایین در نظر گرفته شود. مشاهده بدون FNA نیز در این گروه گزینه معقولی است. FNA تشخیصی برای ندول‌هایی که کاملاً کیستیک هستند توصیه نمی‌شود. برخی از الگوها و ویژگی‌های شرح داده شده در شکل ۱۷.۱ ممکن است شک به شناسایی بدخیمی تیروئید را افزایش دهد و ممکن است باعث شود FNA حتی روی ندول‌هایی که کوچکتر از معیارهای اندازه توصیه شده فعلی هستند، انجام شود.

FNA ضایعات تیروئید روشی ایمن و مقرون به صرفه برای تشخیص بدخیمی تیروئید است. این روش اطلاعات تشخیصی مستقیمی در مورد ضایعه ارائه می‌دهد و بیشترین دقت را برای ضایعاتی که ۱ تا ۴ سانتی‌متر هستند، دارد. نمونه‌برداری از ضایعاتی که کمتر از ۱ سانتی‌متر هستند، حتی با سونوگرافی نیز دشوارتر است، در حالی که ضایعاتی که بزرگتر از ۴ سانتی‌متر هستند، به دلیل اندازه بزرگترشان، احتمال خطای نمونه‌برداری بیشتری دارند. دقت FNA برای تشخیص بدخیمی تیروئید می‌تواند تا ۹۰٪ با میزان منفی کاذب کمتر از ۵٪ باشد، زمانی که یک پزشک باتجربه این روش را انجام دهد و سلول‌های جمع‌آوری‌شده توسط یک سیتوپاتولوژیست باتجربه ارزیابی شوند. نتایج سیتولوژی FNA باید با استفاده از سیستم Bethesda برای گزارش سیتوپاتولوژی تیروئید، یک توصیه اجماعی که از کنفرانس علمی موسسه ملی سرطان در سال ۲۰۰۷ ایجاد شده است، گزارش شود.

همانطور که در جدول ۱۷.۳ توضیح داده شده است، این سیستم شش دسته تشخیصی و تخمینی از خطر سرطان برای هر کدام را شرح می‌دهد. ضایعات نمونه‌برداری شده توسط FNA به عنوان خوش‌خیم، ضایعه فولیکولی با اهمیت نامشخص، نئوپلاسم (سلول فولیکولی یا هرتل)، مشکوک به بدخیمی، بدخیم یا غیرتشخیصی طبقه‌بندی می‌شوند. تشخیص سیتولوژیک حاصل از FNA نقش مهمی در الگوریتم درمان بعدی بیماران مبتلا به ندول تیروئید دارد (جدول 17.3). از آنجا که میزان واقعی بدخیمی وابسته به موسسه است و به تجربه پزشک انجام دهنده FNA و همچنین پاتولوژیستی که آن را تفسیر می‌کند بستگی دارد، سیتولوژی باید با دقت تفسیر شود.

شکل 17.1 انجمن تیروئید آمریکا – دستورالعمل‌های بیوپسی تیروئید. (با اجازه از Haugen BR، Alexander EK، Bible KC و همکاران. 2015 دستورالعمل‌های مدیریت انجمن تیروئید آمریکا برای بیماران بزرگسال مبتلا به ندول‌های تیروئید و سرطان تیروئید تمایز یافته: کارگروه دستورالعمل‌های انجمن تیروئید آمریکا در مورد ندول‌های تیروئید و سرطان تیروئید تمایز یافته. تیروئید2016;26(1):1–133. doi:10.1089/thy.2015.0020.)

 

جدول17.3سیستم بتسدا برای گزارش‌دهی تیروئید سیتوپاتولوژی: خطر ضمنی بدخیمی و مدیریت معمول

خطر بدخیمی برای نمونه‌ای که در FNA به عنوان “خوش‌خیم” طبقه‌بندی می‌شود، کمتر از ۱٪ است، در حالی که نمونه‌هایی که “بدخیم” برچسب‌گذاری شده‌اند، تا ۱۰۰٪ خطر بدخیمی دارند. تصمیم‌گیری بالینی و آگاهی از بدخیمی، مهم‌ترین نقش را برای ضایعاتی که به عنوان “ضایعه فولیکولی با اهمیت نامشخص”، “نئوپلاسم” یا “مشکوک به بدخیمی” طبقه‌بندی می‌شوند، ایفا می‌کند. ضایعات فولیکولی با اهمیت نامشخص، ۵٪ تا ۱۰٪ خطر بدخیمی دارند و گروهی ناهمگن از ضایعات هستند که به طور قانع‌کننده‌ای خوش‌خیم نیستند، اما فاقد ویژگی‌هایی هستند که بتوان آنها را به عنوان یک نئوپلاسم فولیکولی یا مشکوک به بدخیمی برچسب‌گذاری کرد. اغلب این امر ثانویه به کیفیت پایین نمونه یا به دلیل هیپوسلولاریته، تکنیک‌های ضعیف تثبیت یا وجود خون است که سلول‌های نمونه‌برداری شده را مبهم می‌کند. در این موارد، تکرار FNA می‌تواند مفید باشد. نمونه‌های FNA که به عنوان «نئوپلاسم فولیکولی/سلول هرتل» طبقه‌بندی می‌شوند (همچنین به عنوان «مشکوک به نئوپلاسم فولیکولی/سلول هرتل» نیز شناخته می‌شوند) 15 تا 45 درصد خطر بدخیمی دارند و مدیریت معمول شامل برداشتن جراحی است تا تشخیص پاتولوژیک قطعی ارائه شود.

در برخی موارد، آزمایش مولکولی، که اکنون به راحتی در دسترس است، ممکن است به تصمیم‌گیری در مورد ندول‌های نامشخص کمک کند. در نهایت، ضایعاتی که به عنوان «مشکوک به بدخیمی» خوانده می‌شوند، 60 تا 75 درصد مواقع بدخیم هستند. هنگامی که یک ضایعه به بدخیمی پاپیلاری مشکوک است، اغلب انواع فولیکولی PTC هستند. اگرچه PTC، MTC و ATC اغلب می‌توانند توسط FNA (یا بیوپسی مرکزی در مورد ATC) تشخیص داده شوند، اما تمایز بین FTC و آدنوم فولیکولی را نمی‌توان صرفاً بر اساس FNA انجام داد زیرا برای تشخیص FTC باید وجود تهاجم عروقی یا کپسولی تأیید شود. این امر با FNA به تنهایی قابل دستیابی نیست و برای اطمینان از وجود بدخیمی، به یک نمونه بافتی، معمولاً به شکل لوبکتومی تیروئید، نیاز است. ارزیابی حین عمل برش یخ‌زده نئوپلاسم‌های فولیکولی در زمان لوبکتومی معمولاً قطعی نیست و ما به طور معمول این عمل را توصیه نمی‌کنیم. در مواردی که FNA یک ندول تشخیصی نیست، بیمار باید FNA یا جراحی مجدد انجام دهد تا بافت کافی برای تشخیص به دست آید. در 15 تا 25 درصد موارد، FNA مواد کافی برای تشخیص به دست نمی‌دهد و FNA مجدد ضروری است. سونوگرافی، با افزایش کاربرد و پیشرفت‌های تکنولوژیکی، بازده FNA را افزایش داده و نیاز به تکرار نمونه‌برداری را کاهش داده است.

علاوه بر این، برای تومورهای بزرگتر (>4 سانتی‌متر)، مشکوک به تهاجم موضعی، یا در بیمارانی که بیماری غدد لنفاوی قابل لمس دارند، استفاده از تصویربرداری مقطعی (توموگرافی کامپیوتری) برای برنامه‌ریزی قبل از عمل به طور فزاینده‌ای رایج شده است و اکنون در جدیدترین دستورالعمل‌های ATA توصیه می‌شود.

ژنتیک و نشانگرهای مولکولی

در طول دهه گذشته، پیشرفت‌های قابل توجهی در شناسایی ژن‌های مرتبط با پاتوژنز سرطان تیروئید حاصل شده است.

مطالعات الگوهای تغییرات ژنتیکی موجود در تومورهای تیروئید نشان می‌دهد که تفاوت‌هایی در پاتوژنز انواع مختلف تومور تیروئید وجود دارد که به احتمال زیاد طیف وسیعی از رفتارهای بیولوژیکی مشاهده شده در بین سرطان‌های تیروئید را توضیح می‌دهد. چشم‌انداز ژنومی PTC اخیراً به عنوان بخشی از پروژه اطلس ژنوم سرطان (TCGA) توصیف شده است که در آن فراوانی کمی از جهش‌های سوماتیک در مقایسه با سایر کارسینوماها یافت شد و نقش غالب و انحصار متقابل جهش‌های ژن سوماتیک در مسیرهای MAPK و PI3K وجود داشت. در تقریباً 50٪ موارد (60٪ در TCGA)، فعال‌سازی ساختاری کیناز BRAF، عضوی از مسیر Ras/MAPK، وجود دارد و معمولاً ناشی از جایگزینی اسید آمینه V600E است. BRAF معمولاً برای انتشار انتقال سیگنال خارج سلولی به فعال‌سازی Ras وابسته است. کار TCGA نشان داد که BRAFV600E PTC نشان دهنده گروه متنوعی از تومورها است و نباید به عنوان یک گروه همگن در نظر گرفته شود.

مطالعات بیشتر برای ثبت تنوع ژنتیکی آنها ضروری است. در سناریوهای خاص، فعال شدن انکوژن Ras، در بالادست BRAF، به عنوان یک رویداد آغازین در PTC و همچنین سرطان تیروئید فولیکولی نیز دخیل دانسته شده است. جهش‌های سوماتیک در انکوژن Ras (H-,K-,N-Ras) در تومورهای خوش‌خیم و بدخیم تیروئید یافت شده‌اند (12٪ از PTC در TCGA)، و بنابراین به نظر می‌رسد یک رویداد اولیه در تومورزایی تیروئید باشند. برخی گزارش‌ها نشان می‌دهند که جهش‌های Ras در سرطان‌های تیروئید فولیکولی (FTCs)، نوع فولیکولی PTC و آدنوم‌های فولیکولی شایع‌تر هستند. جهش در Ras ممکن است منجر به از دست دادن آلل یا بازآرایی کروموزومی شود که منجر به افزایش میزان تشکیل سرطان تیروئید فولیکولی می‌شود. تفاوت‌های سیگنالینگ در PTCهای هدایت‌شده توسط Ras و BRAFV600E وجود دارد. PTCهای شبیه BRAF در درجه اول از طریق MAPK سیگنال می‌دهند در حالی که PTCهای شبیه Ras از طریق MAPK و PI3K سیگنال می‌دهند. این ممکن است پیامدهای گسترده‌ای برای درمان‌های هدفمند داشته باشد. بازآرایی‌های کروموزومی نیز در تشکیل آنکوژن همجوشی RET/PTC مشاهده شده است؛ PTC های ناشی از تابش، این تغییر را در خود جای داده‌اند.

سایر جهش‌های نادر انکوژنیک که در PTC شرح داده شده‌اند عبارتند از BRAF، PAX8/PPARG، ETV6/NTRK3 و RBPMS/NTRK3. سایر جهش‌های محرک کمتر رایج شامل EIF1AX، PPM1D و CHEK2 هستند.

پروتوانکوژن RET یک گیرنده تیروزین کیناز است که عمدتاً در تومورهایی با منشأ تاج عصبی بیان می‌شود و شیوع بالای جهش‌ها در سرطان‌های مدولاری تیروئید (MTCs) که از سلول‌های پارافولیکولار (سلول‌های C) منشأ می‌گیرند را توضیح می‌دهد. ژن RET روی کروموزوم 10 قرار دارد و جهش‌های رده زایا منجر به جهش‌های فعال‌کننده missense می‌شوند که مسئول 95٪ از MTC ارثی، از جمله موارد مرتبط با نئوپلازی غدد درون‌ریز چندگانه 2A و 2B (MEN2A/B) هستند. در 80٪ موارد MTC، این بیماری پراکنده و بدون علت ارثی است، اما در 40٪ از این موارد پراکنده، یک جهش سوماتیک در RET شناسایی می‌شود. در این موارد پراکنده، جهش‌ها اغلب در کدون 918 یافت می‌شوند که منجر به فعال شدن دائمی گیرنده تیروزین کیناز RET می‌شود. تقریباً همه بیماران مبتلا به MEN 2A یا MEN 2B اتوزومال غالب، به MTC مبتلا می‌شوند و غربالگری جهش‌های ژرم‌لاین RET در شناسایی زودهنگام بیمارانی که بیماری آنها زمینه ژنتیکی دارد، بسیار ارزشمند بوده است. حتی در بیماران مبتلا به MTC پراکنده، 6 تا 10 درصد از این بیماران جهش ژرم‌لاین پروتوآنکوژن RET را خواهند داشت، بنابراین گروه جدیدی از بیماران مبتلا به MTC که قبلاً تشخیص داده نشده بودند، آشکار می‌شوند.

کشف پروتوآنکوژن RET تأثیر بالینی قابل توجهی داشته و بر غربالگری و درمان پیشگیرانه بیمارانی که عضو MEN و گروه‌های خانوادگی MTC هستند، تأثیر گذاشته است. جهش Ras سوماتیک در تقریباً 15 درصد از بیماران مبتلا به MTC پراکنده رخ می‌دهد. سرطان تیروئید آناپلاستیک (ATC) از تمایززدایی تومورهای تیروئید ایجاد می‌شود، اگرچه هیچ رویداد تحریک‌کننده خاصی برای ایجاد این تغییر مشخص نشده است. جهش در ژن سرکوبگر تومور p53 اغلب در ATC یافت می‌شود و در نئوپلاسم‌های تیروئید با تمایز خوب وجود ندارد. این مشاهده نشان می‌دهد که جهش‌های p53 بعداً در پاتوژنز تومور تیروئید – به ویژه در گذار تمایززدایی به فنوتیپ آناپلاستیک – نقش دارند. جهش‌های بی‌شماری در مسیرهای دیگر از جمله مسیرهای PI3K/Akt و Ras/MAPK نیز در تشکیل ATC دخیل بوده‌اند. با وجود کارهای عظیمی که برای تثبیت نقش گیرنده تیروزین کیناز RET در شروع تومور تیروئید مدولاری و همچنین نقش Ras و BRAF در PTCها و FTCها انجام شده است، هنوز کارهای زیادی برای جزئیات مسیرهای سیگنالینگ که منجر به پیشرفت و تهاجمی شدن تومور می‌شوند و در نهایت به بهبود مدیریت بالینی برای بیمارانی که از این بیماری رنج می‌برند، نیاز است.

درمان

پس از تشخیص قطعی بدخیمی تیروئید (و در برخی موارد، هنگامی که بافت بیشتری برای طبقه‌بندی مناسب ندول تیروئید لازم است)، برداشتن جراحی باید در نظر گرفته شود. هدف همچنان پاکسازی کامل بیماری با حداقل عوارض یا از دست دادن عملکرد است. درمان جراحی مناسب، غربالگری دقیق پس از عمل، در صورت لزوم، درمان‌های کمکی را امکان‌پذیر می‌کند و احتمال عود بیماری را به حداقل می‌رساند.

با توجه به میزان مرگ و میر پایین مرتبط با PTC، عود بیماری به نتیجه اصلی مورد توجه هنگام تصمیم‌گیری در مورد برنامه درمانی جراحی بهینه برای اکثر بیماران تبدیل شده است. برای بیمارانی که PTC آنها بیش از 1 سانتی‌متر است، جراحی از نظر تاریخی شامل تیروئیدکتومی کامل بوده است که مطمئناً عمل مناسب برای سرطان‌های تیروئید با تمایز خوب (WDTC) با خطر بالا باقی می‌ماند.

دستورالعمل‌های ATA در سال 2015 اصلاح شدند تا بیان کنند که در WDTC با اندازه 1 تا 4 سانتی‌متر بدون گسترش خارج تیروئیدی یا متاستاز به غدد لنفاوی، لوبکتومی یا تیروئیدکتومی کامل درمان قابل قبولی است. از مطالعات موجود، اکثر مطالعات گذشته‌نگر، تیروئیدکتومی کامل بهبود کوچک اما از نظر آماری معنی‌داری در بقای بدون بیماری دارد. از دیدگاه انکولوژیک، چه لوبکتومی و چه تیروئیدکتومی کامل، بقای مشابه و مختص بیماری دارند. با این اوصاف، میزان پایین آسیب عصب حنجره‌ای راجعه (RLN) یا هیپوپاراتیروئیدیسم دائمی (2%) در جراحی‌های انجام شده توسط جراحان باتجربه، تیروئیدکتومی کامل را به انتخابی معقول برای بیماری کم‌خطر با قطر 1 تا 4 سانتی‌متر در صورت انجام توسط یک گروه جراحی باتجربه تبدیل می‌کند. دلایل در نظر گرفتن انجام تیروئیدکتومی کامل در WDTC کم‌خطر شامل ضایعاتی است که در لوب مقابل در تصویربرداری مشاهده می‌شوند. کانون‌های PTC به صورت دو طرفه در حداکثر 85% از نمونه‌های تیروئید یافت می‌شوند و 5% تا 10% از بیماری عودکننده در لوب مقابل هنگام انجام لوبکتومی تیروئید رخ می‌دهد. از نقطه نظر پس از عمل، بافت تیروئیدی که باقی می‌ماند، در صورت انجام برداشتن محافظه‌کارانه‌تر، برداشتن غده باقی‌مانده با ید رادیواکتیو (RAI) را غیرممکن می‌کند. علاوه بر این، اندازه‌گیری سرمی تیروگلوبولین به عنوان نشانگر بیماری مداوم یا عودکننده پس از لوبکتومی تیروئید، با توجه به بافت تیروئید باقی‌مانده، تفسیر آن دشوارتر است.

تیروئیدکتومی کامل از این مشکلات جلوگیری می‌کند و جراحی مجدد را که با افزایش میزان عوارض همراه است، به حداقل می‌رساند.

بیمارانی که برای آنها RAI پس از عمل برنامه‌ریزی شده است، باید تحت عمل تیروئیدکتومی کامل (یعنی PTC خانوادگی، بیماری دو طرفه، قرار گرفتن در معرض اشعه) قرار گیرند. این مزایا باید در برابر نیاز مطلق به جایگزینی مادام‌العمر هورمون تیروئید که با تیروئیدکتومی کامل ضروری است، و با توجه به اینکه اگرچه عوارض در صورت انجام عمل توسط جراحان باتجربه کمتر رخ می‌دهد، اما وسعت جراحی می‌تواند خطر عوارض را صرف نظر از حجم جراح افزایش دهد، سنجیده شود.

بر اساس داده‌ها و مزایای ذکر شده در بالا، مدیریت معمول ما انجام لوبکتومی تیروئید برای بیماران مبتلا به PTC، FTC و کارسینوم سلول هورتل کمتر از 1 سانتی‌متر است (برای مدیریت جراحی توصیه شده MTC به بخش نئوپلازی متعدد غدد درون‌ریز فصل 15 مراجعه کنید). در بیمارانی که سرطان‌های تمایز یافته با اندازه ۱ تا ۴ سانتی‌متر دارند، علاوه بر اندازه تومور، عواملی مانند ندول‌های تیروئید طرف مقابل، سایر آسیب‌شناسی‌های تیروئیدی همزمان، نگرانی‌های رادیوگرافی برای گسترش آشکار خارج تیروئیدی و وجود متاستاز موضعی-منطقه‌ای و/یا دوردست، در تصمیم‌گیری در مورد میزان تیروئیدکتومی مرتبط هستند؛ هر بیمار با مجموعه عوامل خطر منحصر به فرد خود مراجعه می‌کند. ترجیح بیمار نیز باید در بحث درمان در نظر گرفته شود.

متأسفانه، تشخیص FTC یا کارسینوم سلول هورتل به دلایلی که در بالا ذکر شد، با استفاده از FNA امکان‌پذیر نیست و نمی‌توان آن را به راحتی بر اساس ارزیابی برش منجمد در حین عمل مشخص کرد.

معمولاً تشخیص FTC یا کارسینوم سلول هورتل پس از عمل، در بیماری که قبلاً تحت عمل لوبکتومی تیروئید قرار گرفته است، انجام می‌شود. در این شرایط، هنگامی که RAI برنامه‌ریزی شده است، اغلب در بیماران پرخطر، تیروئیدکتومی کامل انجام می‌شود، زیرا برای مؤثر بودن RAI باید تمام بافت ناخالص تیروئید برداشته شود. کارسینوم آناپلاستیک یک چالش منحصر به فرد است زیرا به ندرت به موقع تشخیص داده می‌شود، به طوری که مدیریت جراحی معمولاً فقط به عنوان یک گزینه تسکینی ارائه می‌شود. در موارد نادری که کارسینوم آناپلاستیک به طور اتفاقی یا در اوایل سیر خود تشخیص داده شده است، تیروئیدکتومی کامل با لنفادنکتومی رادیکال اصلاح شده مرکزی و همان طرف، بهترین فرصت را برای بقا در موارد نادری که تومور داخل تیروئیدی است، ارائه می‌دهد. با توجه به ماهیت تهاجمی و بقای محدود بیماران مبتلا به کارسینوم آناپلاستیک، اغلب از مداخله جراحی طولانی مدت شامل برداشتن ساختارهای مجاور، مانند حنجره، حلق یا مری، به دلیل عوارض بیش از حد مرتبط، اجتناب می‌شود.

برداشتن بیماری که فراتر از غده تیروئید گسترش یافته است، ممکن است در افراد بسیار منتخب به عنوان بخشی از یک رژیم درمانی چندوجهی همراه با پرتودرمانی و شیمی درمانی مناسب باشد. در بیشتر موارد DTC که به طور مناسب درمان می‌شود، بیماران پیش آگهی خوبی دارند و میزان بقای 10 ساله آنها به دلیل سیر کند بیماری، احتمالاً بیش از 75٪ است. در مورد عملکرد و میزان تشریح پیشگیرانه غدد لنفاوی به منظور جلوگیری از عود موضعی، ارائه مرحله‌بندی دقیق‌تر و افزایش بقا، اختلاف نظر وجود دارد. تمایز بین تشریح درمانی در مقابل تشریح پیشگیرانه (یا انتخابی) بخش مرکزی این است که تشریح درمانی به این معنی است که بیماری غدد لنفاوی قبلاً رخ داده و از نظر بالینی یا با تصویربرداری قبل از عمل (بیماری N1) تشخیص داده شده است.

تشریح انتخابی یا پیشگیرانه بخش مرکزی به این معنی است که هیچ مدرک بالینی یا رادیوگرافی برای متاستاز غدد لنفاوی وجود ندارد. این تمایز مهم است زیرا تأثیر درگیری غدد لنفاوی قابل تشخیص بالینی بر بقا و عود موضعی ممکن است با آنچه در بیماری میکروسکوپی مشاهده می‌شود متفاوت باشد. علاوه بر این، تشریح مرکزی گردن ممکن است همسو (در همان سمت تومور غالب) یا دو طرفه (همسو و طرف مقابل) باشد و ثبت این تمایز در یادداشت عمل مهم است.

برای PTC، انجام لنفادنکتومی مرکزی پیشگیرانه به جراح بستگی دارد. ما بر اساس هر مورد، اغلب برای تومورهای اولیه بزرگتر از ۴ سانتی‌متر یا زمانی که گسترش خارج تیروئیدی قبل از عمل یا در زمان جراحی تشخیص داده می‌شود، تشریح پیشگیرانه غدد لنفاوی مرکزی در همان طرف انجام می‌دهیم. تشریح درمانی دو طرفه غدد لنفاوی مرکزی (سطح VI) در صورتی مناسب است که بیماری کمپارتمان مرکزی یا جانبی قبل از عمل با بیوپسی یا بیماری گره‌ای کمپارتمان مرکزی که در حین عمل یافت می‌شود، وجود داشته باشد. برای بیمارانی که متاستاز غدد لنفاوی گردنی با بیوپسی اثبات شده است، تشریح درمانی غدد لنفاوی جانبی انجام می‌شود (سطوح IIa تا IV با اضافه کردن سطوح IIb، V و VII بر اساس تصویربرداری قبل از عمل یا یافته‌های حین عمل).

با توجه به شیوع پایین متاستاز غدد لنفاوی در FTC، ما به طور معمول لنفادنکتومی انجام نمی‌دهیم، مگر اینکه در زمان جراحی لنفادنوپاتی قابل لمس وجود داشته باشد یا سونوگرافی قبل از عمل غدد لنفاوی مشکوک را نشان دهد. MTC با تیروئیدکتومی کامل و تشریح پیشگیرانه دو طرفه مرکز گردن درمان می‌شود. در صورتی که سونوگرافی هرگونه شواهدی از درگیری غدد لنفاوی در قسمت جانبی گردن را نشان دهد، تشریح درمانی جانبی گردن نیز انجام می‌شود.

تکنیک جراحی

گردن از نظر آناتومیک یک ناحیه پیچیده است و برداشتن غده تیروئید نیاز به دقت و هوشیاری در شناسایی و حفظ ساختارهای حیاتی در این ناحیه دارد. پس از القای بیهوشی عمومی داخل نای، بازوهای بیمار جمع شده و در وضعیت نیمه نشسته با گردن بیش از حد کشیده با استفاده از رول شانه و تکیه‌گاه مناسب در پشت سر قرار می‌گیرند.

مجدداً، توانایی بیمار در باز کردن گردن باید قبل از عمل مشخص شود تا در حین موقعیت‌دهی عمل باعث ایجاد تروما نشود. سپس ناحیه مورد نظر آماده شده و به روش استریل معمول پوشانده می‌شود تا چانه، گردن و قفسه سینه را در بر بگیرد. یک برش عرضی، ترجیحاً با استفاده از یک چین پوستی برای زیبایی، تقریباً به اندازه یک تا دو انگشت بالای بریدگی فوق جناغی ایجاد می‌شود. از الکتروکوتر برای تقسیم عضله پلاتیسما استفاده می‌شود و فلپ‌هایی در صفحه زیر پلاتیسما، هم در بالا و هم در پایین، به ترتیب در سطح بریدگی تیروئید و بریدگی فوق جناغی ایجاد می‌شوند. سپس عضلات تسمه‌ای به صورت عمودی در امتداد رافه میانی از هم جدا می‌شوند. عضلات تسمه‌ای چسبیده به غده یا تومور باید به صورت یکجا همراه با نمونه برداشته شوند.

در موارد جراحی مجدد، می‌توان به محفظه تیروئید به صورت جانبی در امتداد مرز قدامی عضله جناغی-چنبری-ماستوئید دسترسی پیدا کرد. پس از دستیابی به دسترسی مناسب، عضله جناغی-تیروئید از تیروئید زیرین آزاد می‌شود (مگر اینکه درگیری تومور مانع آن باشد که در این صورت عضله به صورت یکجا همراه با تیروئید برداشته می‌شود) و لوب مورد نظر به صورت داخلی به عقب کشیده می‌شود تا ورید تیروئید میانی شناسایی و مسدود شود. این امر امکان تحرک بیشتر لوب به سمت داخل را فراهم می‌کند تا وارد شیار نای-مری شود و عصب حنجره‌ای فوقانی (RLN) را در حالی که از پایین به بالا امتداد دارد، شناسایی و حفظ کند. تقریباً در ۱٪ از بیماران، یک عصب حنجره‌ای تحتانی غیر عودکننده در سمت راست وجود دارد و می‌توان آن را شناسایی کرد زیرا از عصب واگ در پروگزیمال منشأ می‌گیرد.

دستگاه دیسکتور کیتنر برای انجام دیسکسیون ملایم و غیرنافذ در سمت داخل شریان کاروتید برای مشخص کردن شیار پاراتراکئال مفید است و از پایین به بالا در عروق قطب فوقانی امتداد می‌یابد.

در قطب فوقانی، شاخه خارجی عصب حنجره‌ای فوقانی می‌تواند هنگام ورود به عضله کریکوتیروئید آسیب ببیند و در نتیجه صداهای زیر ایجاد شود. این عصب مسیر متغیری دارد و تقریباً در ۵۸٪ موارد با عروق تیروئید فوقانی مرتبط است، یا با حرکت بین شاخه‌های شریان تیروئید فوقانی، که تقریباً (کمتر از ۱ سانتی‌متر) بالاتر از عروق قرار می‌گیرد، یا با حرکت در خلف عروق و قطب فوقانی غده تیروئید. بنابراین، عروق قطب فوقانی باید با دقت نزدیک غده تیروئید تشریح و به صورت جداگانه تقسیم شوند، نه اینکه کورکورانه یک گیره در تمام ساختارهای قطب فوقانی قرار داده شود. عصب تیروئید تحتانی (RLN) در شیار پاراتراکئال در پایین قرار دارد، زیرا از خلف به سمت سر حرکت می‌کند و شناسایی آن اغلب با رهاسازی اولیه قطب فوقانی تسهیل می‌شود. در این تشریح، شریان تیروئید تحتانی دیده می‌شود. عصب تیروئید تحتانی اغلب در خلف این شریان قرار دارد، اما ممکن است بین شاخه‌های آن یا در قدام شریان نیز قرار گیرد. در ۲۰٪ موارد، شاخه‌های عصبی در این ناحیه و این شاخه‌ها باید حفظ شوند. شاخه‌های شریان تیروئید تحتانی، مانند شاخه‌های فوقانی، باید به صورت جداگانه در سطح غده تیروئید مسدود شوند تا از آسیب به RLN جلوگیری شود.

تشریح دقیق شریان تیروئید تحتانی نه تنها برای جلوگیری از آسیب RLN بلکه برای حفظ خونرسانی به غدد پاراتیروئید نیز انجام می‌شود. شایع‌ترین دلیل هیپوپاراتیروئیدیسم پس از عمل، اختلال در این خونرسانی در حین جراحی است. غده پاراتیروئید فوقانی معمولاً در داخل فاسیای تیروئید قرار دارد و در 80٪ موارد در فاصله 1 سانتی‌متری از محل تقاطع RLN و شریان تیروئید تحتانی قرار دارد. غده پاراتیروئید تحتانی موقعیت متغیرتری دارد اما معمولاً در خلف و داخل RLN نزدیک قطب تحتانی غده تیروئید در دستگاه تیروئید قرار دارد. غدد پاراتیروئید با دقت و بدون جدا شدن از تیروئید و با توجه ویژه به حفظ پایه عروقی جانبی تشریح می‌شوند. در بعضی مواقع، ممکن است لازم باشد یک لبه کوچک از بافت تیروئید حفظ شود تا از خونرسانی به غدد پاراتیروئید محافظت شود. در صورت اختلال در خونرسانی، غده پاراتیروئید باید با دقت خرد شده و پس از تأیید هویت آن در ارزیابی فوری پاتولوژیک، به عضله استرنوکلیدوماستوئید همان طرف پیوند زده شود. برداشتن لوب تیروئید طرف مقابل، در صورت لزوم، به همان روشی که در بالا توضیح داده شد، انجام می‌شود.

تشریح گره ph برای برداشتن بافت لنفاوی که از بالا با استخوان هیوئید، از پایین با سطح شریان بی‌نام و از طرفین با شریان‌های کاروتید هم‌مرز است، انجام می‌شود و توجه ویژه‌ای به برداشتن تمام بافت لنفاوی و آرئولار در خلف RLN می‌شود (شکل 17.2). هدف، پاکسازی تمام بافت لنفاوی پیش‌حنجره‌ای، پیش‌ناشایی و پاراناشایی در سمت تومور است. اگر بیماری لنفاوی ماکروسکوپی در گردن طرف مقابل مشاهده شود، باید تشریح بخش مرکزی طرف مقابل نیز انجام شود. نقش چنین تشریحی در غیاب بیماری آشکار بحث‌برانگیز است و به صلاحدید جراح واگذار می‌شود. برداشتن جداگانه تنها غدد لنفاوی کاملاً درگیر، که به عنوان “بریدن توت” شناخته می‌شود، بخش گره‌ای را که بدون پرداختن کافی به وسعت کامل بیماری وارد شده است، نقض می‌کند و ممکن است با میزان عود و عوارض بالاتر ناشی از جراحی ترمیمی همراه باشد. این تکنیک باید به نفع تکنیک مبتنی بر آناتومیک که از نظر انکولوژیکی صحیح‌تر است و در بالا توضیح داده شد، کنار گذاشته شود. غدد لنفاوی سطح VII در مدیاستن فوقانی، پایین‌تر از صفحه شریان بی‌نام قرار دارند. این حوضه معمولاً در تشریح گردن از طریق کمپارتمان مرکزی قرار نمی‌گیرد، با این حال اگر بیماری آشکاری شناسایی شود، دسترسی از طریق گردن امکان‌پذیر است؛ می‌توان از استرنوتومی جزئی یا کامل استفاده کرد، اما به ندرت لازم است.

شکل ۱۷.۲ مرزهای آناتومیک بخش مرکزی گردن. (با اجازه Carty SE, Cooper DS, Doherty GM, et al. بازنشر شده است. بیانیه اجماع در مورد اصطلاحات و طبقه‌بندی تشریح مرکزی گردن برای سرطان تیروئید. تیروئید ۲۰۰۹؛ ۱۹:۱۱۵۳–۱۱۵۸.)

وقتی برداشتن غدد لنفاوی جانبی برای بیماری متاستاتیک تجویز می‌شود، یک تشریح رادیکال اصلاح‌شده گردن انجام می‌شود که در آن تمام بافت لنفاوی در سطوح II تا V برداشته می‌شود و در عین حال عضله جناغی-استخوانی، عصب فرعی نخاعی، عصب واگ، عصب فرنیک و ورید ژوگولار داخلی در صورت امکان حفظ می‌شوند (شکل 17.3). گنجاندن روتین سطح IIb و Va در تشریح گردن کمپارتمان جانبی معمولاً انجام نمی‌شود؛ گنجاندن این گروه‌ها به میزان بیماری در کمپارتمان‌های مجاور بستگی دارد. مرزهای تشریح گردن کمپارتمان جانبی از خلف توسط مرز قدامی عضله ذوزنقه‌ای (وجه خلفی سطح V)، از پایین توسط ترقوه (وجه تحتانی سطوح IV و V)، از داخل توسط حد جانبی عضله جناغی-هیوئید (وجه داخلی سطوح III و IV) و از بالا توسط مرز تحتانی بدنه فک پایین و قاعده جمجمه (وجه فوقانی سطح II) مشخص می‌شوند. اگرچه گسترش خارج تیروئیدی در اکثر سرطان‌های تیروئید نادر است، جراح باید آماده برداشتن هرگونه ساختار مورد تهاجم از جمله اعصاب فرعی حنجره یا نخاع، عضلات، حلقه‌های نای یا غضروف حنجره باشد.

شکل ۱۷.۳ بخش‌های آناتومیک گردن جانبی. (با اجازه GM, et al. Carty SE, Cooper DS, Doherty بازنشر شده است. بیانیه اجماع در مورد اصطلاحات و طبقه‌بندی تشریح مرکزی گردن برای سرطان تیروئید. تیروئید ۲۰۰۹؛ ۱۹:۱۱۵۳–۱۱۵۸.)

وسعت جراحی

برای PTC، تشریح درمانی دو طرفه غدد لنفاوی مرکزی گردن (سطح VI) در صورتی مناسب است که بیماری کمپارتمان مرکزی یا جانبی قبل از عمل با بیوپسی اثبات شده باشد یا بیماری غدد لنفاوی کمپارتمان مرکزی در زمان جراحی تشخیص داده شود. تشریح پیشگیرانه یک طرفه/همان طرف غدد لنفاوی مرکزی می‌تواند برای تومورهای اولیه بزرگتر از 4 سانتی‌متر یا زمانی که گسترش خارج تیروئیدی در زمان جراحی قابل تشخیص باشد، مناسب در نظر گرفته شود.

هرگونه تشریح پیشگیرانه غدد لنفاوی باید با در نظر گرفتن مزایای بالقوه برای بیمار و خطرات مرتبط با آپاراتیروئیدیسم و ​​آسیب به غدد لنفاوی مجاور انجام شود. تشریح درمانی غدد لنفاوی جانبی برای بیمارانی که لنفادنوپاتی جانبی گردنی متاستاتیک با بیوپسی اثبات شده دارند، مناسب است. این تشریح به طور معمول شامل سطوح IIA، III و IV به همراه سطوح IIB و V است که توسط تصویربرداری قبل از عمل یا یافته‌های حین عمل تأیید شده است. برای سرطان سلول FTC و Hürthle، هیچ گونه تشریح گردن مرکزی یا جانبی توصیه نمی‌شود، مگر اینکه بیماری قبل از جراحی با بیوپسی اثبات شده باشد یا بیماری قابل لمس در زمان جراحی یافت شود. در مورد ATC، با توجه به ماهیت تهاجمی این بیماری، باید از مداخله جراحی همراه با عوارض بیش از حد اجتناب شود؛ برداشتن حنجره، حلق و مری توصیه نمی‌شود. برداشتن جراحی بهترین فرصت را برای بقا ارائه می‌دهد اگر تومور داخل تیروئیدی باشد (نادر). برداشتن بیماری که فراتر از تیروئید گسترش یافته است، ممکن است در بیماران بسیار منتخب به عنوان بخشی از درمان چندوجهی همراه با پرتودرمانی و شیمی درمانی مناسب باشد.

مرحله بندی

مرحله بندی سرطان تیروئید معمولاً با استفاده از سیستم مرحله بندی کمیته مشترک سرطان آمریکا (AJCC) انجام می‌شود. تعدادی از سیستم‌های مرحله‌بندی معتبر دیگر برای پیش‌بینی بقای وابسته به علت از سرطان تیروئید استفاده شده‌اند، از جمله AGES (سن، درجه، وسعت، اندازه)، AMES (سن، متاستاز، وسعت، اندازه)، MACIS (متاستاز، سن، تکمیل برداشت، تهاجم و اندازه) و EORTC (سازمان اروپایی تحقیقات و درمان سرطان). تحقیقات برتری سیستم مرحله‌بندی TNM AJCC را در پیش‌بینی مرگ و میر ناشی از سرطان نشان داده است. متأسفانه، هیچ سیستم مرحله‌بندی، از جمله سیستم AJCC، ارزش پیش‌بینی بالایی در پیش‌بینی بیماری عودکننده، به ویژه در افرادی که در سنین جوانی به سرطان تیروئید مبتلا می‌شوند، ندارد.

ویرایش هشتم (2016) سیستم مرحله‌بندی AJCC تعاریف تومور اولیه و متاستاز غدد لنفاوی منطقه‌ای را اصلاح کرد (جدول 17.4). سن در زمان تشخیص، شاید یکی از مهم‌ترین عوامل پیش‌بینی‌کننده برای بیماران مبتلا به DTC باشد، همانطور که از گنجاندن آن در AJCC و همچنین هر یک از سیستم‌های مرحله‌بندی دیگر که در بالا ذکر شد، مشهود است. همچنین نشان داده شده است که جنسیت مرد یک پیش‌بینی‌کننده مستقل برای بقا است، زیرا سرطان تیروئید در مردان تهاجمی‌تر است، اگرچه این متغیر به طور خاص در هیچ سیستم مرحله‌بندی گنجانده نشده است. به طور کلی، پیش‌آگهی بیماران مبتلا به سرطان تیروئید با تمایز خوب بر اساس سن، جنس، میزان بیماری و اندازه تومور اولیه آنها است. موضوع متاستاز غدد لنفاوی و پیش‌آگهی هنوز مورد بحث است زیرا درگیری غدد لنفاوی عود موضعی را پیش‌بینی می‌کند اما به طور قابل توجهی در بقای بیمار نقش ندارد. درگیری غدد لنفاوی فقط در بیماران بالای 55 سال بر طبقه‌بندی مرحله‌بندی تأثیر می‌گذارد.

جدول17.4 سیستم مرحله بندی AJCC برای سرطان تیروئید

مرحله‌بندی AJCC برای سرطان تیروئید، بیماران را بر اساس طبقه‌بندی TNM به چهار مرحله طبقه‌بندی می‌کند، به جز ATCها که همیشه مرحله IV در نظر گرفته می‌شوند. مرحله‌بندی بر اساس بافت‌شناسی تومور و سن بیمار (برای سرطان تمایز یافته) است که اهمیت این پارامترها را در بقا و پیش‌آگهی نشان می‌دهد. ویرایش هشتم سیستم مرحله‌بندی AJCC برای سرطان تیروئید، با افزایش سن در زمان تشخیص برای DTC از ۴۵ به ۵۵ سال، نسبت به ویرایش‌های قبلی به‌روزرسانی شده است.

گسترش جزئی خارج تیروئیدی از تعریف بیماری T3 حذف شد. T3a اکنون یک دسته جدید است و به تومورهایی با بزرگترین ابعاد بزرگتر از ۴ سانتی‌متر اشاره دارد، اما همچنان محدود به غده تیروئید است. T3b نیز یک دسته جدید است که به عنوان توموری با هر اندازه‌ای با گسترش ناخالص خارج تیروئیدی که فقط به عضلات تسمه‌ای حمله می‌کند، تعریف می‌شود. نکته مهم این است که تعریف گردن مرکزی گسترش یافته و شامل غدد لنفاوی سطح VI و سطح VII نیز می‌شود. میزان بقا برای سرطان‌های مختلف تیروئید در جدول ۱۷.۵ ارائه شده است. اگرچه برای مرحله اول بیماری مشابه است، اما بقای FTC کمی بدتر از PTC است و احتمالاً به دلیل تمایل به گسترش هماتوژن و سن و مرحله بالاتر در زمان مراجعه است. ATC یکی از بدترین میزان‌های بقا را در بین تمام بدخیمی‌ها دارد با بقای 1 ساله 17٪ و بقای 5 ساله تقریباً 6٪، که نشان دهنده تهاجمی بودن این بیماری است. به طور کلی، پیش‌آگهی برای بیماران مبتلا به سرطان تیروئید خوب است و میزان بقا برای اکثر مراحل بیش از 85٪ تا 90٪ است که احتمالاً به دلیل ماهیت کند رونده بیماری است.

جدول17.5 بقای نسبی وابسته به مرحله برای سرطان تیروئید

درمان کمکی

اهداف درمان کمکی شامل افزایش طول عمر و کاهش عود سرطان تیروئید در آینده است. مطالعات گذشته‌نگر روی گروه‌های بیمار که پس از عمل به مدت چندین دهه پیگیری شده‌اند، نشان می‌دهد که درمان کمکی چندوجهی می‌تواند عود موضعی را کاهش داده و ممکن است بقا را بهبود بخشد. ATA یک سیستم طبقه‌بندی خطر اولیه برای DTC با استفاده از نوع بافت‌شناسی، ویژگی‌های پاتولوژی و وضعیت جهش (جدول 17.6) ایجاد کرده و اخیراً آن را اصلاح کرده است تا به تصمیم‌گیری برای شروع درمان کمکی کمک کند. درمان کمکی برای کارسینوم تیروئید با تمایز خوب، درمان با 131I رادیواکتیو و سرکوب TSH است. استفاده از تخریب رادیواکتیو درمانی بافت تیروئید باقی مانده پس از تیروئیدکتومی به خوبی تثبیت شده است، اما معیارهای استفاده از این درمان در بین موسسات متفاوت است.

استفاده از درمان با 131I پس از تیروئیدکتومی، نتایج بالینی از جمله عود و بقا را در بیماران منتخب مبتلا به DTC بهبود می‌بخشد. این مزیت در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته (مراحل III و IV) مشاهده شده است، در حالی که بیماران مبتلا به تومورهای اولیه کوچک محدود به تیروئید معمولاً از درمان RAI سودی نمی‌برند. درمان با 131I یا از طریق قطع هورمون تیروئید یا با استفاده از TSH نوترکیب انسانی (rhTHS) انجام می‌شود. اکثر بیماران DTC در مرکز سرطان MD Anderson (MDACC) قبل از درمان با 131I، به مدت 3 تا 6 هفته تحت قطع هورمون تیروئید به همراه 1 تا 2 هفته رژیم غذایی کم ید قرار می‌گیرند.

به عنوان یک جایگزین، درمان با کمک rhTSH، ترجیحاً در بیمارانی که در معرض خطر قابل توجهی برای عوارض جانبی ناشی از کم کاری تیروئید هستند (بیماران مسن، بیماران قلبی، بیماران مبتلا به متاستاز ستون فقرات یا مغز) یا بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید مرکزی که نمی‌توانند TSH کافی برای درمان تولید کنند، استفاده می‌شود. در حالی که معمولاً ۲ تا ۳ هفته قطع هورمون تیروئید برای دستیابی به سطح TSH مطلوب جهت ادامه درمان با ۱۳۱I کافی است (TSH > ۲۵ تا ۳۰ μIU/mL)، بیمارانی که تحت قطع طولانی مدت هورمون تیروئید (۴ تا ۶ هفته) قرار می‌گیرند، می‌توانند در ۲ هفته اولیه قطع، T3 کوتاه اثر (لیوتیرونین) را برای بهبود علائم کم‌کاری تیروئید مصرف کنند.

اگرچه این روش نسبتاً رایج است، اما ارزش چنین رویکردی مشخص نیست زیرا اکثر بیماران در چند هفته اولیه قطع هورمون تیروئید بدون علامت هستند. می‌توان از ۱۲۳I یا ۱۳۱I برای انجام اسکن تشخیصی اولیه کل بدن استفاده کرد. در MDACC، ۱۲۳I به دلیل عوامل مرتبط با تکنیک‌های تصویربرداری و کاهش احتمال اثر خیره‌کننده تومور، بیشتر مورد استفاده قرار می‌گیرد. اسکن تشخیصی اولیه به مرحله‌بندی بیماری کمک می‌کند و ممکن است به تصمیم‌گیری برای ادامه درمان و همچنین دوز درمانی ۱۳۱I کمک کند. درمان با 131I اهداف بسیاری را دنبال می‌کند، از جمله تخریب بقایای تیروئید که پیگیری بیماری در آینده و همچنین تشخیص و درمان بیماری‌های متاستاتیک موضعی-منطقه‌ای و دوردست را ساده می‌کند.

اکثر بیماران ATA کم‌خطر (DTC داخل تیروئیدی بدون شواهدی از تهاجم لنفاوی-عروقی، گسترش خارج تیروئیدی یا متاستاز؛ جدول 17.6) 131I دریافت نمی‌کنند. مطالعات گذشته‌نگر هیچ اثر معنی‌داری از درمان کمکی RAI بر بقای کلی یا بدون بیماری در این جمعیت نشان نداده‌اند. تخریب RAI در DTC در درجه اول برای بیماران با خطر متوسط ​​(گسترش میکروسکوپی خارج تیروئیدی، متاستاز غدد لنفاوی گردنی، تهاجم عروقی یا بافت‌شناسی تهاجمی تومور) یا پرخطر (گسترش آشکار خارج تیروئیدی، برداشتن ناقص تومور، متاستاز دوردست یا سطح نامناسب تیروگلوبولین (Tg) سرم پس از عمل) استفاده می‌شود. با توجه به نسبت خطر به فایده و احتمال عوارض مرتبط با درمان با 131I (از جمله خطر اندک بدخیمی‌های ثانویه)، در حال حاضر دوزهای پایین‌تری در مقایسه با روش‌های یک دهه پیش توصیه می‌شود. اگر از تخریب بقایای تیروئید با RAI برای بیماران کم‌خطر ATA استفاده شود، معمولاً دوز 30 میلی‌کوری توصیه می‌شود. در بیماران پرخطر، که RAI برای درمان بیماری‌های باقیمانده میکروسکوپی در نظر گرفته شده است، می‌توان از دوزهای تا 150 میلی‌کوری استفاده کرد.

جدول17.6 سیستم طبقه‌بندی ریسک برای سرطان تیروئید تمایز یافته

پس از جراحی و درمان بعدی با ابلیشن 131I، بیماران درمان جایگزینی هورمونی (لووتیروکسین سدیم) را با دوز 2 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت می‌کنند. دوز ممکن است در بین بیماران متفاوت باشد و برای رسیدن به سطح مناسبی از سرکوب TSH برای یک بیمار، که بر اساس وضعیت خطر هر بیمار تعیین می‌شود، تنظیم می‌شود (جدول 17.6). به بیماران مبتلا به DTC پرخطر معمولاً سرکوب اولیه TSH کمتر از 0.1 میلی‌واحد در لیتر و به بیماران با خطر متوسط ​​سرکوب اولیه TSH 0.1 تا 0.5 میلی‌واحد در لیتر توصیه می‌شود. به بیماران کم‌خطر با سطح Tg سرم غیرقابل تشخیص، ممکن است در انتهای پایین‌تر محدوده مرجع (0.5 تا 2 میلی‌واحد در لیتر) حفظ شود، در حالی که به بیماران با Tg قابل تشخیص، ممکن است کمی پایین‌تر از حد پایین‌تر طبیعی (0.1 تا 0.5 میلی‌واحد در لیتر) حفظ شود. سرکوب TSH و RAI در مدیریت تومورهای MTC و ATC فایده‌ای ندارند زیرا این تومورها جذب مداوم RAI را نشان نمی‌دهند و عموماً حاوی گیرنده‌های TSH نیستند و این باعث می‌شود که آنها نسبت به سرکوب TSH بی‌حس باشند.

میزان و مدت سرکوب TSH تحت تأثیر مرحله بیماری، وضعیت عود و همچنین سایر بیماری‌های همراه که ممکن است در بیماران DTC وجود داشته باشد (آریتمی‌های قلبی، بیماری عروق کرونر، پوکی استخوان یا اختلالات روانی) قرار می‌گیرد. سرکوب TSH باید به طور مداوم بر اساس وضعیت بیماری بیمار ارزیابی مجدد شود و در صورت مشاهده پاسخ‌های ناقص ساختاری یا بیولوژیکی تغییر یابد. نقش پرتودرمانی با پرتو خارجی (EBRT) به عنوان بخشی از رژیم درمانی کمکی اولیه برای DTC نیز بحث‌برانگیز است. چندین سری گذشته‌نگر گزارش داده‌اند که کنترل موضعی را می‌توان با EBRT بهبود بخشید، به ویژه در بیمارانی که پس از برداشتن جراحی، بیماری باقی‌مانده قابل توجهی دارند یا در بیمارانی که در معرض خطر بالای عود بیماری هستند. با این حال، عوارض جانبی بالقوه باید در نظر گرفته شود. در حال حاضر، EBRT به ندرت و اغلب برای تسکین بیماری‌های متاستاتیک یا پیشرفته موضعی، مانند متاستازهای استخوانی یا عودهای بستر تیروئید که قابل برداشتن جراحی بیشتر نیستند، یا در تلاش برای جلوگیری از جراحی گسترده‌تر مانند لارنژکتومی استفاده می‌شود.

به طور کلی، شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک سنتی در درمان سرطان‌های تیروئید چندان مؤثر نبوده است. شیمی‌درمانی در درمان DTCها، کارسینوم‌های سلول هورتل و MTCها کاربرد محدودی دارد. با این حال، شیمی‌درمانی، در ترکیب با EBRT و جراحی، بیشتر برای درمان ATC استفاده می‌شود که برای آن درمان‌های مؤثری وجود ندارد. بیس‌فسفونات‌های داخل وریدی را می‌توان در بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی تجویز کرد. آمبولیزاسیون شریانی به طور روایی برای کاهش درد در موارد منتخب FTC متاستاتیک که ضایعات بسیار عروقی هستند، استفاده شده است.

در دهه گذشته، پیشرفت‌های عمده‌ای در درمان DTC متاستاتیک و MTC رخ داده است. بسیاری از مطالعات فاز ۲، بر اساس معیارهای رادیولوژیک عینی، مزایای درمان هدفمند را برای کاهش سرعت پیشرفت بیماری در ۶۰ تا ۷۰ درصد از بیماران نشان داده‌اند. این عوامل منجر به پاسخ کامل کمی شدند، در حالی که اکثر بیماران پس از پیشرفت و شکست درمان‌های ۱۳۱I، یا پاسخ نسبی داشتند یا بیماری‌شان پایدار ماند.

مهارکننده‌های تیروزین کیناز چند هدفی (TKI) اکنون برای درمان سرطان تیروئید تأیید شده‌اند. این عوامل علاوه بر تأثیر بر سایر تیروزین کینازها، در درجه اول گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی را مهار می‌کنند. پازوپانیب، سورافنیب و سونیتینیب در حال حاضر توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای درمان بدخیمی‌های مختلف تأیید شده‌اند. در سال ۲۰۱۳، سورافنیب (نکساوار) برای درمان DTC مقاوم به ید تأیید شد و پس از آن در سال ۲۰۱۵، لنواتینیب (لنویما) تجویز شد. این مهارکننده‌های کیناز با عوارض جانبی از جمله فشار خون بالا، واکنش پوستی دست و پا، اسهال، بثورات پوستی، خستگی، کاهش وزن و استوماتیت همراه هستند. واندتانیب (کاپرلسا) و کابوزانتینیب (کومتریک) برای درمان MTC تأیید شده‌اند. تحقیقات بیشتر در مورد درمان‌های هدفمند بیشتر با امید به تأیید سایر عوامل ادامه دارد. علاوه بر این، ایمونوتراپی ممکن است یک رویکرد کمکی ارائه دهد و کارآزمایی‌هایی در حال حاضر در حال برنامه‌ریزی هستند.

نظارت

بیشتر عودهای DTC در ۵ سال اول پس از درمان اولیه رخ می‌دهد، اما عودها می‌توانند چندین دهه بعد نیز رخ دهند. بیماران مبتلا به PTC اغلب به صورت موضعی در گردن عود می‌کنند، در حالی که بیماران مبتلا به FTC بیشتر در مکان‌های دور عود می‌کنند. MTC می‌تواند به صورت موضعی یا از راه دور عود کند. شایع‌ترین محل متاستازهای دوردست برای سرطان‌های تیروئید، ریه‌ها، استخوان، بافت‌های نرم، مغز، کبد و غدد فوق کلیوی هستند. متاستازهای ریه در بیماران جوان شایع‌تر است، در حالی که متاستازهای استخوانی بیشتر در بیماران مسن‌تر رخ می‌دهد.

یک برنامه هماهنگ برای پیگیری سرطان‌های تیروئید باید تظاهرات متنوع احتمالی بیماری عودکننده را در نظر بگیرد. اکثر بیماران هر 6 ماه یکبار به مدت 1 تا 3 سال پس از عمل و پس از آن سالانه ویزیت می‌شوند. ویزیت‌های پیگیری برای بیماران مبتلا به سرطان تیروئید با تمایز خوب معمولاً شامل معاینه بالینی و آزمایش خون برای اندازه‌گیری سطح سرمی Tg، TSH و T4 آزاد و همچنین سونوگرافی دهانه رحم است.

برای تشخیص عود موضعی در تخت جراحی یا حوضه غدد لنفاوی مجاور، باید معاینه فیزیکی کامل و سونوگرافی انجام شود. مقادیر Tg معمولاً پس از تیروئیدکتومی و ابلیشن کاهش می‌یابد و به عنوان یک شاخص حساس برای بیماری عودکننده یا مداوم عمل می‌کند. با این حال، باید در نظر داشت که تولید Tg وابسته به TSH است؛ بنابراین، سطح TSH می‌تواند بر حساسیت اندازه‌گیری‌های Tg در تشخیص بیماری تأثیر بگذارد. در نتیجه، Tg سرم تحریک‌شده اغلب 1 سال پس از درمان اولیه اندازه‌گیری می‌شود و برای ارزیابی عود بیماری و برنامه‌ریزی پیگیری‌های آینده استفاده می‌شود. علاوه بر این، 25٪ از بیماران مبتلا به DTC دارای آنتی‌بادی‌های ضد تیروگلوبولین هستند که به طور کاذب سطح Tg اندازه‌گیری شده را کاهش می‌دهند. سطح Tg همیشه باید در شرایط وضعیت آنتی‌بادی ضد تیروگلوبولین تفسیر شود.

نظارت بر بیماران مبتلا به MTC با FTC و PTC متفاوت است زیرا از اپیتلیوم فولیکولی مشتق نشده است. بنابراین، اسکن تیروئید و اندازه‌گیری Tg هیچ نقشی در تشخیص بیماری عودکننده در این بیماران ندارند. در عوض، علاوه بر سونوگرافی روتین گردن، سطح CEA و کلسی‌تونین نیز اندازه‌گیری می‌شود. برای بیمارانی که MEN 2A یا 2B تشخیص داده می‌شود، غربالگری سالانه باید برای فئوکروموسیتوم (2A و 2B) و هیپرپاراتیروئیدیسم (2A) نیز انجام شود. بیمارانی که نشانگرهای سرمی قابل تشخیص (CEA یا کلسی‌تونین) دارند، باید تحت سونوگرافی گردن قرار گیرند و بسته به سطح کلسی‌تونین، سی‌تی یا MRI قفسه سینه، شکم (با پروتکل کبد) و اسکلت محوری برای تشخیص هرگونه عود انجام شود. برای افرادی که نشانگرهای سرمی بالایی دارند و تصویربرداری مکرر نمی‌تواند بیماری عودکننده را تشخیص دهد، باید پیگیری محافظه‌کارانه با اندازه‌گیری مکرر CEA و کلسی‌تونین سرم هر 6 ماه یکبار انجام شود.

کارسینوم آناپلاستیک و لنفوم را نمی‌توان مانند بیماران مبتلا به DTC پیگیری کرد. بنابراین از معاینات فیزیکی روتین، سونوگرافی گردن، تصویربرداری مقطعی اضافی و اندازه‌گیری CEA و LDH استفاده می‌شود.

عود بیماری

خطر عود تا حد زیادی به زیست‌شناسی تومور، وسعت جراحی اولیه و سایر متغیرهای پیش‌آگهی بستگی دارد. تقریباً 30٪ از بیماران مبتلا به DTC دچار عود بیماری می‌شوند که 66٪ از بیماران در دهه اول پس از درمان قطعی عود می‌کنند. بیشتر عودها (80٪) به گردن محدود می‌شوند و معمولاً در 74٪ موارد غدد لنفاوی گردنی را درگیر می‌کنند. سایر مکان‌های کمتر شایع عود شامل بقایای تیروئید (20٪) یا نای و عضلات موضعی (6٪) است. 20٪ باقی مانده از بیمارانی که عود می‌کنند، دچار بیماری متاستاتیک دوردست می‌شوند که بیشتر در ریه‌ها دیده می‌شود و تقریباً در 60٪ از افراد مبتلا به بیماری متاستاتیک دوردست مشاهده می‌شود. نیمی از بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک دوردست بر اثر بیماری خود می‌میرند. بنابراین هدف از یک برنامه نظارتی، تشخیص به موقع بیماری عودکننده است تا بتوان مداخله پزشکی و جراحی مناسب را انجام داد. درمان بیماری عودکننده تا حدودی به میزان ید بیماری و همچنین قابلیت برداشت جراحی بستگی دارد.

در بیماران مبتلا به بیماری عودکننده با تمایز خوب (PTC، FTC، کارسینوم سلول هرتل) که در آنها سطح Tg تحریک‌شده ۱ تا ۱۰ نانوگرم در میلی‌لیتر است اما بیماری غیرقابل جراحی است و به ید رادیواکتیو پاسخ نمی‌دهد، سرکوب TSH باید با لووتیروکسین انجام شود. اگر سطح Tg تحریک‌شده > ۱۰ نانوگرم در میلی‌لیتر باشد و تمام تصویربرداری‌ها در تشخیص عود منفی باشند، باید ابلیشن با ید رادیواکتیو در نظر گرفته شود و به دنبال آن اسکن تیروئید رادیواکتیو پس از ابلیشن برای تشخیص بیماری باقی‌مانده انجام شود. در مواردی که عود به صورت موضعی توسط معاینه فیزیکی یا تصویربرداری (معمولاً سونوگرافی یا سی‌تی‌اسکن) تشخیص داده می‌شود، برداشتن جراحی گزینه درمانی ترجیحی است. عمل جراحی مجدد در بستر تیروئید با افزایش خطر آسیب به عصب رادیال (RLN) و احتمال آواسکولاریزاسیون غدد پاراتیروئید همراه است. بنابراین، مداخله جراحی باید فردی باشد. ما اغلب جراحی را در شرایطی توصیه می‌کنیم که بیماری عودکننده بیش از ۱ سانتی‌متر باشد، در یک مکان نگران‌کننده از نظر آناتومیکی باشد (نگرانی از درگیری نای یا عصب) یا رشد مداوم در طول زمان مشاهده شود.

در نهایت، درمان بیماری متاستاتیک دوردست بستگی به محل متاستاز دارد. بیماری سیستم عصبی مرکزی (CNS) باید برای برداشتن مغز و اعصاب در بیماران منتخب یا ابلیشن ید رادیواکتیو و/یا پرتودرمانی هدایت‌شده با تصویر در نظر گرفته شود. متاستازهای استخوانی و دوردست غیر از CNS باید در صورت وجود ضایعات بزرگ، برای تسکین در بیماران علامت‌دار یا برای متاستازهای استخوانی که اندام‌های تحمل‌کننده وزن را درگیر می‌کنند، به صورت جراحی درمان شوند. پرتودرمانی خارجی نیز برای بیمارانی که قادر به تحمل جراحی نیستند اما بیماری آنها در اسکن‌های جذب ید رادیواکتیو منفی است، گزینه‌ای است. برای بیماری وابسته به ید، ابلیشن ید رادیواکتیو همچنان یک گزینه است، اما در بیماری غیر وابسته به ید که پیشرونده یا علامت‌دار است، ارجاع برای آزمایشات بالینی باید در نظر گرفته شود.

نئوپلاسم‌های غدد پاراتیروئید

هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه اگرچه علل زیادی برای هیپرکلسمی وجود دارد (جدول 17.7)، هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه (PHPT) به عنوان هیپرکلسمی ناشی از تولید بیش از حد نامناسب و خودبخودی هورمون پاراتیروئید (PTH) توسط یک یا چند غده پاراتیروئید تعریف می‌شود. PHPT در زنان دو تا سه برابر بیشتر از مردان شایع است و سالانه تقریباً 100000 مورد جدید در ایالات متحده تشخیص داده می‌شود. یک آدنوم پاراتیروئید منفرد شایع‌ترین علت PHPT است که در 85 تا 90 درصد بیماران وجود دارد و کمتر شایع است که ناشی از هیپرپلازی پاراتیروئید چند غده‌ای (10 تا 15 درصد) باشد.

جدول17.7 تشخیص افتراقی هیپرکلسمی

تظاهر و تشخیص

علائم بیماران مبتلا به PHPT در طول چند دهه گذشته تغییر کرده است، به طوری که ۸۰ تا ۸۵ درصد از بیماران بدون علامت هستند و بر اساس مقادیر آزمایشگاهی روتین که به دلایل دیگری به دست آمده‌اند، تشخیص داده می‌شوند. بیماران مبتلا به PHPT بدون علامت ممکن است واقعاً بدون علامت نباشند، زیرا بسیاری از علائم هیپرکلسمی ناشناخته می‌مانند یا به شرایط پزشکی دیگری غیر از PHPT نسبت داده می‌شوند. علائم عمومی و غیر اختصاصی کاهش انرژی، اختلال خواب، افسردگی، ضعف عضلانی و درد استخوان/مفاصل، همگی پس از اصلاح هیپرکلسمی ثانویه به PHPT بهبود یافته‌اند که نشان می‌دهد این علائم ممکن است تظاهر اولیه و نامحسوس بیماری باشند. برخی از بیماران با علائم معمول‌تر هیپرکلسمی مراجعه می‌کنند که باعث بررسی PHPT می‌شود. اثرات هیپرکلسمی طولانی مدت بر اندام‌ها، از جمله سنگ کلیه و پوکی استخوان، از جمله علائم شایع‌تری هستند که باعث ارزیابی رسمی PHPT، به ویژه در بیماران جوان‌تر، می‌شوند. هیپرکلسمی ممکن است منجر به علائم افزایش تشنگی و پرادراری ثانویه به اثر مهاری کلسیم بر هورمون ضدادراری شود و در نتیجه وضعیتی مشابه دیابت بی‌مزه نفروژنیک ایجاد کند. سنگ کلیه ممکن است ثانویه به اثر PTH که بازجذب توبولی کلیوی کلسیم فیلتر شده را افزایش می‌دهد، رخ دهد. PHPT مزمن ممکن است باعث دمینرالیزاسیون شدید استخوان شود که منجر به پوکی استخوان و شکستگی می‌شود. در نهایت، هیپرکلسمی شدید (>12 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) دارای عوارض قلبی مانند کوتاه شدن فاصله QT، فشار خون بالا (احتمالاً ناشی از نارسایی کلیوی همزمان یا انقباض عروق ناشی از کلسیم) و رسوب کلسیم است که منجر به تصلب شرایین تسریع شده و همچنین تغییرات در وضعیت ذهنی می‌شود.

بنابراین ضروری است که بیماران در صورت مشاهده سطوح بالای یا بالای نرمال کلسیم با یا بدون علائم فوق، تحت بررسی سریع قرار گیرند. PHPT به عنوان سطح بالای یا بالای نرمال کلسیم با سطح PTH که به طور نامناسبی سرکوب نشده است، تعریف می‌شود. تشخیص منوط به وجود عملکرد طبیعی کلیه و دفع کلسیم ادراری طبیعی تا افزایش یافته است. شاید حساس‌ترین و مفیدترین آزمایش برای تشخیص PHPT در بیماران مبتلا به هیپرکلسمی، اندازه‌گیری سطح هورمون پاراتیروئید دست نخورده (iPTH) سرم باشد. این آزمایش فرم فعال یا “دست نخورده” PTH را تعیین می‌کند، زیرا آزمایش‌های قدیمی‌تر، فرم‌های غیرفعال PTH یا فرآورده‌های جانبی تجزیه PTH را که نقشی در هموستاز کلسیم نداشتند، اندازه‌گیری می‌کردند. در بیمارانی که تحت ارزیابی برای PHPT احتمالی قرار می‌گیرند، اندازه‌گیری کلسیم ادرار 24 ساعته باید انجام شود تا هیپرکلسمی خوش‌خیم هیپوکلسیوری خانوادگی (FHH) که معمولاً در این بیماری کمتر از 100 میلی‌گرم در روز خواهد بود، رد شود. در نهایت، برای تشخیص PHPT، کمبود ویتامین D باید رد و در صورت وجود اصلاح شود.

کمبود ویتامین D (که معمولاً به صورت 25-هیدروکسی ویتامین D اندازه‌گیری می‌شود) باعث افزایش iPTH می‌شود که PHPT را تقلید می‌کند. پس از اصلاح سطح ویتامین D با مکمل، باید کلسیم و iPTH را تکرار کرد تا از تشخیص دقیق PHPT اطمینان حاصل شود. PHPT نورموکلسمیک، نوعی است که اخیراً شناخته شده است و با سطح بالای PTH و سطح طبیعی کلسیم سرم تظاهر می‌کند. در حال حاضر، این بیماری به طور ناقص مشخص شده است و در برخی از بیماران (نه همه آنها) به PHPT هیپرکلسمیک تبدیل می‌شود. پس از تشخیص PHPT، نیاز به پاراتیروئیدکتومی باید مشخص شود.

اندیکاسیون‌های جراحی

برداشتن جراحی غده (یا غده‌های) پاراتیروئید که مسئول تولید خودکار PTH هستند، تنها درمان مؤثر برای بیماران مبتلا به PHPT است. تمام بیمارانی که PHPT علامت‌دار دارند، باید برای تسکین علائم و جلوگیری از عوارض هیپرکلسمی مزمن، برای پاراتیروئیدکتومی ارجاع داده شوند. این دسته شامل بیمارانی است که نفرولیتیازیس آشکار، شکستگی‌های اخیر، پوکی استخوان یا بدتر شدن تراکم مواد معدنی استخوان، درد استخوان، استئیت فیبروز کیستیک، پانکراتیت، تغییرات وضعیت ذهنی یا ضعف عضلات پروگزیمال دارند. همانطور که قبلاً بحث شد، بسیاری از بیماران با بیماری بدون علامت مراجعه می‌کنند و معیارهای عمل جراحی بر روی این افراد با گذشت زمان، طبق تصمیم یک کنسرسیوم بین‌المللی از متخصصان در این زمینه، تغییر کرده است. پاراتیروئیدکتومی زمانی توصیه می‌شود که سطح کلسیم سرم بیش از ۱ میلی‌گرم در دسی‌لیتر بالاتر از حد نرمال باشد و همچنین شواهد عینی از درگیری کلیوی، از جمله نفرولیتیازیس خاموش در تصویربرداری کلیوی، نفروکلسینوز، هیپرکلسیوری (سطح کلسیم ادرار ۲۴ ساعته > ۴۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر) با افزایش خطر سنگ، یا اختلال عملکرد کلیه (میزان فیلتراسیون گلومرولی < ۶۰ میلی‌لیتر در دقیقه) وجود داشته باشد. پوکی استخوان، سابقه شکستگی‌های ناشی از شکنندگی، یا شواهد شکستگی فشاری مهره در تصویربرداری ستون فقرات و همچنین سن کمتر از ۵۰ سال، نیز از جمله اندیکاسیون‌های عمل جراحی در بیماران مبتلا به PHPT بدون علامت هستند.

تصویربرداری قبل از عمل

اگرچه برای تأیید تشخیص PHPT مفید یا توصیه نمی‌شود، اما مطالعات تصویربرداری قبل از عمل، برنامه‌ریزی عمل و تعیین محل غده را در بیماری تک غده‌ای مشکوک تا حد زیادی تسهیل می‌کند. روش‌های تصویربرداری که معمولاً مورد استفاده قرار می‌گیرند شامل سونوگرافی، اسکن رادیونوکلئید 99mtechnetium-sestamibi با یا بدون توموگرافی کامپیوتری با انتشار تک فوتون (SPECT) و 4D-CT هستند.

یک سیستم نامگذاری طراحی شده است که موقعیت پاتولوژیک غدد پاراتیروئید را در نظر می‌گیرد و به رادیولوژیست‌ها کمک می‌کند تا محل غدد پاراتیروئید غیرطبیعی را با جراح در میان بگذارند (شکل ۱۷.۴). اگرچه سونوگرافی وابسته به اپراتور است، اما غیرتهاجمی و ارزان است و می‌تواند برای ارزیابی پاتولوژی همزمان تیروئید مورد استفاده قرار گیرد.

به دلیل وابستگی آن به تجربه اپراتور، ارزش پیش‌بینی مثبت آن پایین است (۵۰٪ تا ۷۰٪) اما هنگامی که با اسکن رادیونوکلئید سستامیبی ترکیب می‌شود، می‌تواند به ۹۰٪ نزدیک شود و یک ابزار کمکی مفید برای اسکن‌های سستامیبی مبهم است. اسکن ۹۹mtechnetium-sestamibi بر این واقعیت استوار است که سستامیبی یک کاتیون لیپوفیل است که در میتوکندری تجمع می‌یابد. از آنجایی که آدنوم‌های پاراتیروئید و غدد پاراتیروئید هیپرپلاستیک در مقایسه با غدد طبیعی خود از نظر متابولیکی فعال‌تر هستند، غلظت میتوکندری در این غدد بیشتر است و بنابراین سستامیبی در این غدد متمرکز می‌شود و امکان تصویربرداری از آنها را در اسکن رادیونوکلئید فراهم می‌کند.

اسکن سستامیبی در ترکیب با تصویربرداری SPECT می‌تواند غدد پاراتیروئید کوچکتر و غددی را که در قسمت خلفی‌تر قرار دارند، با دقت بیشتری تشخیص دهد. استفاده از اسکن رادیونوکلئید سستامیبی به تنهایی حساسیتی بین 65 تا 90 درصد در تشخیص آدنوم‌های پاراتیروئید یا غدد هیپرپلاستیک دارد. سی‌تی‌اسکن چهاربعدی به طور فزاینده‌ای در تعیین محل آدنوم‌های پاراتیروئید مورد استفاده قرار گرفته است. این روش شامل آنژیوگرافی سی‌تی گردن با استفاده از برش‌های باریک با پرفیوژن به غدد پاراتیروئید است که به صورت پرفیوژن در طول زمان محاسبه می‌شود. این پرفیوژن سپس به عنوان شاخصی از عملکرد غده برون‌یابی می‌شود زیرا آدنوم‌های پاراتیروئید به عنوان غدد هیپرپلاستیک فعالیت متابولیکی بالاتری دارند و بنابراین پرفیوژن بالاتری دارند. بنابراین، سی‌تی‌اسکن چهاربعدی می‌تواند نه تنها برای کسب اطلاعات در مورد محل غدد مشکوک، بلکه برای عملکرد آنها نیز مورد استفاده قرار گیرد. بیمارانی که کاندید پاراتیروئیدکتومی هستند باید به یک پزشک متخصص ارجاع داده شوند تا بر اساس توانایی‌های تصویربرداری منطقه‌ای آنها، تصمیم گرفته شود که کدام تصویربرداری باید انجام شود.

شکل ۱۷.۴ الف و ب: سیستم نامگذاری برای محل پاراتیروئید. در این طرح طبقه‌بندی، غده نوع A یک غده “طبیعی” فوقانی در مجاورت سطح خلفی پارانشیم تیروئید است. ممکن است درون کپسول تیروئید فشرده شده باشد. غده نوع B یک غده پاراتیروئید فوقانی است که به سمت خلف در شیار نای-مری افتاده است. بین غده و سطح خلفی بافت تیروئید تماس حداقلی وجود دارد یا اصلاً تماسی وجود ندارد. غده نوع C یک غده فوقانی است که به سمت خلف در شیار نای-مری افتاده است و در سطح یا زیر قطب تحتانی تیروئید قرار دارد. غده نوع D در ناحیه میانی سطح خلفی پارانشیم تیروئید، نزدیک محل اتصال عصب رادیال تیروئید و شریان تیروئید تحتانی قرار دارد. غده نوع D بسته به ارتباط دقیق آن با عصب، که عموماً در تصویربرداری قابل تعیین نیست، ممکن است غده فوقانی یا تحتانی باشد. غده نوع E یک غده تحتانی در نزدیکی قطب تحتانی پارانشیم تیروئید در قدام نای است. غده نوع F یک غده تحتانی است که به رباط تیروتیمیک یا تیموس فوقانی نزول کرده است. ممکن است “اکتوپیک” یا در داخل مدیاستن به نظر برسد. در نهایت، غده نوع G یک غده پاراتیروئید نادر داخل تیروئیدی است. (با اجازه از Rodgers SE, Hunter GJ, Hamberg LM, et al. بازنشر شده است. برنامه ریزی قبل از عمل بهبود یافته برای پاراتیروئیدکتومی هدایت شده با توموگرافی کامپیوتری 4 بعدی. Surgery 2006;140(6):932–940.)

تکنیک جراحی

در دوران تعیین محل قبل از عمل، پاراتیروئیدکتومی با حداقل تهاجم به رایج‌ترین درمان جراحی برای PHPT تبدیل شده است. یک بررسی استاندارد گردن رحم شامل ارزیابی چهار غده به عنوان روش انتخابی اولیه، اکنون اغلب برای بیمارانی که قبل از جراحی به درگیری چند غده مشکوک هستند (مانند MEN1 یا 2A) یا در مواردی که تعیین محل قبل از عمل امکان‌پذیر نبوده است، در نظر گرفته می‌شود. رویکرد چهار غده‌ای امکان ارزیابی هر چهار غده و برداشتن آنها را در صورت لزوم بر اساس آسیب‌شناسی مشاهده شده فراهم می‌کند. در مواردی که هیپرپلازی پاراتیروئید چهار غده‌ای باعث PHPT می‌شود، یک پاراتیروئیدکتومی سه و نیم غده‌ای با حفظ نیمی از طبیعی‌ترین غده پاراتیروئید به همراه خون‌رسانی آن انجام می‌شود.

پاراتیروییدکتومی با حداقل تهاجم، تا حدی به دلیل شیوع بالای یک آدنوم واحد به عنوان علت PHPT (80٪ تا 85٪ موارد) رایج‌ترین مداخله جراحی برای PHPT است. این تکنیک یک غده خاص را هدف قرار می‌دهد و به همین دلیل برای موفقیت به تصویربرداری دقیق قبل از عمل و اندازه‌گیری PTH حین عمل متکی است. در MDACC، در زمان عمل، سطح پایه PTH اندازه‌گیری می‌شود و سپس تشریح جراحی به سمت غده مقصر شناسایی شده در تصویربرداری قبل از عمل هدایت می‌شود. پنج و ده دقیقه پس از برداشتن غده، سطح PTH دوباره بررسی می‌شود و کاهش 50 درصدی سطح PTH از سطح پایه، در 96٪ موارد، پیش‌بینی‌کننده درمان است.

عدم کاهش 50 درصدی PTH، افزایش سطح PTH یا سطحی که بالاتر از محدوده طبیعی ثابت بماند، نشان‌دهنده بیماری باقیمانده است و باعث کاوش چهار غده می‌شود. جراحانی که از پایش PTH در حین عمل استفاده می‌کنند، باید از پروتکل نمونه‌برداری استفاده کنند که برای محیط محلی آنها قابل اعتماد باشد و بتواند دینامیک تجزیه PTH را تفسیر کند. کاوش هر چهار غده، رویکرد جراحی استاندارد طلایی برای بیماران مبتلا به PHPT است و امکان مشاهده همه غدد را قبل از برداشتن هرگونه بافت غیرطبیعی فراهم می‌کند. در دستان باتجربه، این رویکرد میزان عوارض کمی با میزان درمان بیش از 95٪ دارد.

پس از انجام اقدامات لازم قبل از عمل، بیمار به اتاق عمل آورده می‌شود و بیهوشی عمومی داخل نای القا می‌شود. گردن بیمار، که اغلب با چرخاندن شانه تسهیل می‌شود، کشیده شده و در وضعیت نیمه نشسته قرار می‌گیرد و دست‌ها برای حداکثر دید و دسترسی جراح به میدان عمل، در کنار بدن جمع می‌شوند. یک برش عرضی، با استفاده از یک چین پوستی برای زیبایی، تقریباً 2 سانتی‌متر بالاتر از بریدگی جناغ سینه ایجاد می‌شود. سپس تشریح از طریق بافت زیر جلدی و عضله پلاتیسما انجام می‌شود. سپس عضلات تسمه‌ای در امتداد رافه میانی تقسیم می‌شوند و از آنجا که از نظر آماری بیشتر آدنوم‌های پاراتیروئید در موقعیت تحتانی راست رخ می‌دهند، ابتدا توجه به اینجا معطوف می‌شود.

سپس عضلات تسمه‌ای از غده تیروئید که در خلف قرار دارد، بالا برده می‌شوند و غده به سمت داخل کشیده می‌شود. با جمع کردن ملایم، ورید تیروئید میانی مشاهده، بسته و تقسیم می‌شود تا امکان بالا بردن بیشتر و جمع کردن غده تیروئید به سمت داخل فراهم شود. این امر، دسترسی به غلاف کاروتید و ساختارهای خلفی تیروئید را تسهیل می‌کند که قبل از هرگونه تشریح، برای کشف هرگونه غده پاراتیروئید مشکوک، لمس می‌شوند. اگر هیچ آسیب‌شناسی واضحی شناسایی نشود، ابتدا توجه به محل غده تحتانی راست معطوف می‌شود. با چرخاندن غده تیروئید به سمت داخل، شریان تیروئید تحتانی شناسایی و حفظ می‌شود تا غدد پاراتیروئید دچار دِواسکولاریزاسیون نشوند. سپس RLN شناسایی و محافظت می‌شود زیرا به شریان تیروئید تحتانی نزدیک می‌شود. پاراتیروئید تحتانی اغلب در قدام این موقعیت قرار دارد، معمولاً پایین‌تر از غده تیروئید در دستگاه تیروتیومیک، اما احتمالاً در داخل کپسول قطب تحتانی تیروئید نیز قرار دارد. پس از شناسایی غده تحتانی، غده پاراتیروئید فوقانی با ردیابی RLN به سمت بالا هنگام ورود به غشای کریکوتیروئید شناسایی می‌شود. غده فوقانی معمولاً در فاصله ۱ سانتی‌متری از این محل، خلفی و جانبی RLN و غده تیروئید یافت می‌شود. پس از کشف هر دو غده در یک طرف، سمت مقابل بررسی می‌شود، جایی که غدد معمولاً در موقعیت تصویر آینه‌ای نسبت به غدد پاراتیروئید قبلاً شناسایی شده قرار دارند.

پس از کشف هر چهار غده، غده غیرطبیعی به آرامی از موقعیت خود جدا می‌شود و توجه ویژه‌ای به حفظ RLN می‌شود و غده روی پایه عروقی خود بالا برده می‌شود. سپس پایه بریده یا بسته می‌شود و غده پاراتیروئید برداشته می‌شود. در مواردی که غدد هیپرپلاستیک هستند، ابتدا باید به برداشتن جزئی از طبیعی‌ترین (کوچکترین) غده که به وضوح زنده است توجه شود تا 50 تا 80 میلی‌گرم بافت حفظ شود. با ادامه برداشتن سایر غدد، همیشه باید قبل از برداشتن غده بعدی، زنده بودن غده حفظ شده بررسی شود زیرا این امر آزادی بیشتری را در صورت از کار افتادن غده فراهم می‌کند.

در موارد نادر، می‌توان هر چهار غده را برداشت و کوچکترین غده را روی یخ قرار داد تا تقریباً ۵۰ تا ۸۰ میلی‌گرم از بافت عضله استرنوکلیدوماستوئید یا عضله براکیورادیال غیرغالب خرد شده و دوباره پیوند زده شود.

عضله استرنوکلئیدوماستوئید اغلب انتخاب می‌شود زیرا در طول عمل از قبل در معرض دید قرار دارد. با این حال، برخی از جراحان ترجیح می‌دهند که دوباره در عضله براکیورادیالیس کاشته شود زیرا در صورت بروز هیپرپاراتیروئیدیسم مکرر، از تکرار عمل در گردن جلوگیری می‌شود. به طور خاص، در مواردی از PHPT که تصور می‌شود ناشی از سندرم‌های ارثی است، هرگونه کاشت مجدد باید در ساعد غیرغالب انجام شود، زیرا هیپرپلازی مکرر بسیار محتمل است. در هر صورت، فیبرهای عضلات به آرامی پخش می‌شوند تا خونرسانی به عضله حفظ شود و در نهایت احتمال نئوواسکولاریزاسیون غده پاراتیروئید افزایش یابد. باید مراقب بود که از هماتوم جلوگیری شود زیرا این امر به شدت توانایی غدد پاراتیروئید را برای پیوند زدن به خطر می‌اندازد. سپس پاراتیروئید خرد شده در یک جیب عضلانی قرار می‌گیرد و عضله پخش شده به آرامی با بخیه‌های پرولن یا بخیه قابل جذب با هموکلیپس دوباره به هم نزدیک می‌شود. هموکلیپس یا بخیه‌های پرولن برای شناسایی محل غده در صورت نیاز به جراحی مجدد عمل می‌کنند. پیوند خودبه‌خودی به این روش در ۸۰٪ موارد موفقیت‌آمیز است.

اگر تصویربرداری قبل از عمل، غده پاراتیروئید خاصی را به عنوان یک آدنوم منفرد مشکوک تشخیص دهد و سطح PTH در حین عمل قابل اندازه‌گیری باشد، می‌توان پاراتیروئیدکتومی کم‌تهاجمی انجام داد. جراحی قبلی گردن لزوماً منعی برای رویکرد کم‌تهاجمی نیست و در واقع ممکن است ترجیح داده شود زیرا امکان مواجهه مستقیم با یک آدنوم منفرد در یک ناحیه عمل دارای اسکار را فراهم می‌کند.

این تکنیک امکان برداشتن آدنوم منفرد را از طریق یک برش متوسط ​​(۲ سانتی‌متر) در یک محیط سرپایی فراهم می‌کند. در زمان جراحی، بیمار همانطور که قبلاً توضیح داده شد در وضعیت نیمه نشسته قرار می‌گیرد و یک PTH پایه کشیده می‌شود. این عمل می‌تواند تحت بیهوشی عمومی یا موضعی انجام شود که ممکن است در افراد مسن یا کسانی که بیهوشی عمومی برای آنها خطرناک است، مطلوب باشد. سپس یک برش ۲ تا ۳ سانتی‌متری در کنار آدنوم موضعی در سمت داخلی استرنوکلایدوماستوئید، مطابق با برش سنتی کوچر، ایجاد می‌شود. سپس آدنوم همانطور که قبلاً توضیح داده شد، برداشته می‌شود و ۵ و ۱۰ دقیقه پس از برداشتن غده، سطح PTH دوباره اندازه‌گیری می‌شود تا از کاهش ۵۰٪ یا بیشتر در PTH سرم اطمینان حاصل شود. اگر سطح PTH کاهش نیابد، باید یک بررسی سنتی چهار غده‌ای انجام شود.

برای تعیین محل غدد پاراتیروئید پاتولوژیک، دانش کاملی از جنین‌شناسی پاراتیروئید لازم است. غدد پاراتیروئید فوقانی از کیسه چهارم شاخه‌ای همراه با غده تیروئید مشتق می‌شوند. به همین دلیل است که غدد پاراتیروئید فوقانی در طول رشد به طور قابل توجهی پایین نمی‌آیند و در طول رشد با نمای خلفی غده تیروئید ارتباط نزدیکی دارند. در مقابل، غدد پاراتیروئید تحتانی، مانند غده تیموس، از کیسه شاخه‌ای سوم مشتق می‌شوند. با پایین آمدن غدد تحتانی، می‌توان آنها را در هر جایی در امتداد مسیر تیروتیومیک (از قاعده جمجمه تا مدیاستن قدامی) یافت، که اغلب در ارتباط نزدیک یا در داخل غده تیموس قرار دارند.

سیستم نامگذاری محل پاراتیروئید (شکل 17.4) مهاجرت جنینی غدد را در نظر می‌گیرد و به تعیین محل غدد کمک می‌کند. هنگامی که نمی‌توان محل یک غده را تعیین کرد، باید از یک رویکرد سیستماتیک با دانش جنین‌شناسی برای تعیین محل غده استفاده شود. اگر نمی‌توان محل یک غده فوقانی را تعیین کرد، باید به غشای کریکوتیروئید توجه شود که اکثریت قریب به اتفاق پاراتیروئیدهای فوقانی در فاصله 1 سانتی‌متری از این موقعیت قرار دارند. تیروئید خلفی باید دوباره بررسی شود زیرا غده اغلب زیر یک پوشش فاسیایی قرار دارد که پس از آزاد شدن، غده “گم شده” را نشان می‌دهد. شریان تیروئید فوقانی ممکن است قربانی شود تا چرخش داخلی بهتر غده تیروئید و دسترسی بهتر به سطح خلفی آن حاصل شود. اگر با وجود بررسی سطح خلفی جانبی غده تیروئید، محل غده مشخص نشود، شیار نای-مری، از جمله خلف مری و متعاقباً در صورت لزوم تا مدیاستن فوقانی، بررسی می‌شود.

به ندرت پیش می‌آید که غدد پاراتیروئید فوقانی در داخل تیروئید قرار داشته باشند و بنابراین همی‌تیروئیدکتومی به ندرت توصیه می‌شود. علاوه بر این، غدد پاراتیروئید داخل تیروئید اغلب در سونوگرافی قبل از عمل دیده می‌شوند و آسپیراسیون‌های ارسال شده برای PTH می‌توانند این محل را به عنوان یک مکان احتمالی قبل از کاوش جراحی تأیید کنند. در نهایت، غلاف کاروتید باید باز شود و از نظر وجود غده از دست رفته بررسی شود. اگر غده پاراتیروئید تحتانی قابل شناسایی نباشد، مرز خلفی جانبی غده تیروئید از مرز تحتانی تا بالای محل اتصال شریان RLN و شریان تیروئید تحتانی بررسی می‌شود.

از آنجایی که غدد پاراتیروئید تحتانی می‌توانند در ارتباط نزدیک با غده تیروئید قرار داشته باشند، سطح قدامی-جانبی تیروئید برای کشف هرگونه ناحیه مشکوک لمس می‌شود و فاسیای پوشاننده آن شکافته می‌شود تا امکان دسترسی به چنین غده‌ای فراهم شود.

در این شرایط است که سونوگرافی حین عمل می‌تواند برای شناسایی غده پاراتیروئید که در عمق بیشتری از پارانشیم تیروئید قرار دارد، مفید باشد. در این موارد، می‌توان یک تیروئیدوتومی محدود برای برداشتن غده انجام داد. اگر این مکان‌ها غده پاراتیروئید تحتانی را نشان ندهند، باید تیمکتومی گردنی انجام شود زیرا بیش از ۱۷٪ از غدد تحتانی را می‌توان در تیموس یافت. این یک مانور نسبتاً ساده است که زمان کمی به عمل جراحی اضافه می‌کند. در اکثر قریب به اتفاق موارد، غده “گمشده” در محل آناتومیک طبیعی خود در بررسی مجدد قرار دارد.

کارسینوم پاراتیروئید

اگرچه کارسینوم پاراتیروئید یکی از علل PHPT است، با سطح کلسیم اغلب بیشتر از ۱۴ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (در مقایسه با ۱۰ تا ۱۱ میلی‌گرم در دسی‌لیتر در PHPT خوش‌خیم)، اما نادر است و تنها در ۰.۱ تا ۴ درصد موارد رخ می‌دهد. میزان بروز در بین مردان و زنان برابر است و معمولاً در دهه پنجم زندگی بروز می‌کند. هیچ عامل خطر واقعی مشخص نشده است، احتمالاً به دلیل نادر بودن این بیماری. ارتباطی بین نارسایی مزمن کلیه و دیالیز برقرار شده است که تصور می‌شود به دلیل تبدیل بدخیم غدد هیپرپلاستیک مزمن باشد. همچنین ارتباطی با سندرم‌های MEN (1 و 2A) و پرتودرمانی خارجی وجود دارد، اما هیچ مدرک قطعی برای این رابطه وجود ندارد. با این حال، شیوع کارسینوم پاراتیروئید در بیماران مبتلا به سندرم تومور فک هیپرپاراتیروئیدیسم افزایش یافته است. این بیماران معمولاً دارای جهش در ژن HRPT2/CDC73 هستند که تصور می‌شود محصول آن، پارافیبرومین، رونویسی با واسطه RNA پلیمراز-II و متیلاسیون هیستون را برای ژن‌های خاصی تنظیم می‌کند. نقش دقیق این محصول ژنی هنوز مشخص نشده است. جهش‌های غیرفعال‌کننده مختلف در ژن سرکوب‌کننده تومور، HRPT2/CDC73، در اکثر بیماران مبتلا به کارسینوم پاراتیروئید پراکنده یافت شده است، اما هنوز تحقیقات زیادی در این زمینه خاص مورد نیاز است. اکثریت قریب به اتفاق (95٪) کارسینوم‌های پاراتیروئید عملکردی هستند و به همین دلیل، این بیماران علائم و نشانه‌های شدید هیپرکلسمی را نشان می‌دهند.

برخلاف علل خوش‌خیم PHPT، سطح PTH در بیماران مبتلا به سرطان پاراتیروئید اغلب پنج برابر حد بالای طبیعی است و سطح کلسیم بیشتر از 14 میلی‌گرم در دسی‌لیتر است. برخلاف بیماران مبتلا به PHPT خوش‌خیم که در 80٪ موارد بدون علامت هستند، تنها 20٪ از بیماران مبتلا به سرطان پاراتیروئید بدون علامت هستند. سطوح شدید هیپرکلسمی است که به ترتیب در 60٪ و 50٪ از بیماران منجر به علائم کلیوی و اسکلتی می‌شود. این سطوح بالا در مقایسه با PHPT خوش‌خیم که در آن سطح کلسیم فقط به میزان خفیفی افزایش می‌یابد، بیشتر باعث علائم پرادراری، پرنوشی، شب‌ادراری، درد/شکستگی استخوان، سنگ کلیه، اختلال عملکرد کلیه و پانکراتیت می‌شود. تعداد قابل توجهی از بیماران (40٪) مبتلا به سرطان پاراتیروئید با توده گردنی قابل لمس مراجعه می‌کنند و بنابراین تشخیص باید هر زمان که بیمار مبتلا به PHPT با چنین توده‌ای مراجعه می‌کند، در نظر گرفته شود. اگرچه ممکن است گرفتگی صدا وجود داشته باشد، اما تهاجم سرطان پاراتیروئید به عصب پاراتیروئید (RLN) در واقع نادر است و در 10٪ موارد رخ می‌دهد.

تشخیص و درمان

تشخیص سرطان پاراتیروئید در بیمارانی که PHPT همانطور که قبلاً توضیح داده شد، اما سطح کلسیم آنها به طور قابل توجهی بالا (>14 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) و/یا توده گردنی قابل لمس است، مشکوک است. FNA قبل از عمل در این شرایط به دلیل خطر انتشار تومور موضعی منع مصرف دارد. تشخیص سرطان پاراتیروئید با بیوپسی FNA بسیار دشوار است و نیاز به معاینه بالینی غده در حین عمل یا برش پاتولوژیک دائمی برای تعیین بدخیمی دارد. تصویربرداری قبل از عمل می‌تواند بینشی در مورد پتانسیل بدخیمی ارائه دهد زیرا سونوگرافی قبل از عمل یا سی‌تی‌اسکن چهاربعدی ممکن است غده‌ای با حاشیه‌های نامنظم یا تهاجم موضعی را شناسایی کند. پس از تشخیص PHPT و مشکوک شدن به سرطان پاراتیروئید، بیمار به اتاق عمل آورده می‌شود و باید برداشتن کامل غده پاراتیروئید با اجتناب از پارگی کپسول انجام شود. این ممکن است شامل برداشتن کامل بافت‌های چسبنده از جمله لوب تیروئید همان طرف، غدد لنفاوی بخش مرکزی همان طرف و برداشتن بافت نرم نای-مری همان طرف باشد. اگر تومور به عضلات تسمه‌ای، عصب رادیال (RLN) یا دیواره مری چسبیده باشد، باید آنها را به صورت کامل همراه با تومور برداشت.

در مواردی که قبل از عمل به سرطان پاراتیروئید مشکوک نیستیم یا تصویربرداری قبل از عمل علائم بدخیمی را نشان نمی‌دهد، اگر غده به ساختارهای اطراف چسبیده باشد، خاکستری و سفت به نظر برسد یا غدد لنفاوی قابل لمس وجود داشته باشد، باید در حین عمل به سرطان پاراتیروئید مشکوک شد. در این موارد، برداشتن کامل باید همانطور که توضیح داده شد انجام شود.

تشخیص بافت‌شناسی بر اساس پاتولوژی نهایی، مبتنی بر شناسایی تهاجم آنژیوگرافیک قطعی است؛ علاوه بر این، نشانگرهای زیستی نیز ممکن است مفید باشند. بیمارانی که مبتلا به سرطان پاراتیروئید تشخیص داده می‌شوند، باید تحت نظارت منظم با سطح کلسیم و PTH سرم قرار گیرند؛ افرادی که این نشانگرها را افزایش می‌دهند، باید به عود منطقه‌ای احتمالی یا بیماری متاستاتیک دوردست مشکوک شوند.

ویرایش هشتم دستورالعمل‌های AJCC یک سیستم مرحله‌بندی برای سرطان پاراتیروئید ایجاد کرده است (جدول 17.8). نشان داده شده است که وسعت جراحی، با برداشتن کامل تومور، با بهبود بقای کلی و بدون بیماری در تجزیه و تحلیل چند متغیره همبستگی دارد. به دلیل نادر بودن این بیماری، جمع‌آوری داده‌های دقیق بقا دشوار است، اما بقای 5 ساله تقریباً 75٪ تا 85٪ و بقای 10 ساله 50٪ تا 75٪ را نشان می‌دهد. عود موضعی در 25٪ تا 80٪ از افراد در دوره‌های زمانی مختلف از جراحی اولیه رخ می‌دهد، اما معمولاً 2 تا 4 سال پس از جراحی رخ می‌دهد. متاستازهای دوردست، که بیشتر به ریه‌ها، استخوان، کبد یا پانکراس مربوط می‌شوند، در 25٪ از بیماران رخ می‌دهند. پرتودرمانی خارجی کمکی به طور معمول برای درمان سرطان پاراتیروئید توصیه نمی‌شود، در عوض اغلب برای تسکین در نظر گرفته می‌شود. شیمی‌درمانی با وجود پاسخ‌های کوتاه‌مدت به داکاربازین تک‌دارویی یا در ترکیب با سیکلوفسفامید و فلوروراسیل برای بیماری متاستاتیک، در بیماران مبتلا به سرطان پاراتیروئید، فایده‌ای برای بقا نشان نداده است. مدیریت نهادی ما از این بیماری و نتایج بالینی این بیماران در طول پنج دهه گذشته به طور قابل توجهی تغییر نکرده است، که نیاز به بهبود انکولوژیک را برجسته می‌کند.

در بیمارانی که مشکوک به بیماری عودکننده هستند، چه به صورت موضعی و چه از راه دور، باید تصویربرداری برای شناسایی محل و وسعت بیماری با سستامیبی و سی‌تی‌اسکن انجام شود. هیپرکلسمی عودکننده اغلب اولین نشانه پیشرفت تومور است. جراحی مجدد را می‌توان با این آگاهی انجام داد که درمان بعید است، اما علائم هیپرکلسمی را می‌توان در 70 تا 85 درصد بیماران بهبود بخشید. خطر جراحی مجدد گردن باید با توانایی تسکین علائم هیپرکلسمی در بیمار متعادل شود. می‌توان یک کانون منفرد بیماری متاستاتیک را با این درک بیمار که این تلاش نه تنها باعث بهبود بقا نشده، بلکه فقط علائم را بهبود بخشیده است، برداشت. هیچ فایده‌ای در برداشتن جزئی بیماری با متاستاز گسترده وجود ندارد و این بیماران باید برای درمان پزشکی هیپرکلسمی خود که علت اصلی عوارض و مرگ در بیماران مبتلا به سرطان پاراتیروئید عودکننده است، ارجاع داده شوند.

جدول17.8 سیستم مرحله بندی AJCC برای سرطان پاراتیروئید

درمان هیپرکلسمی بدخیم به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری منتشر یا در بیمارانی که مطالعات محلی‌سازی منفی دارند و جراحی گزینه مناسبی نیست، اهمیت دارد. در شرایط حاد، احیای مایع داخل وریدی با حجم زیاد با اضافه کردن یک دیورتیک حلقه‌ای برای افزایش کلیرانس کلسیم کلیوی انجام می‌شود. داروهایی مانند میترامایسین و کلسی‌تونین مؤثر بوده‌اند، اما به دلیل سمیت یا مدت زمان کوتاه اثر، محدود شده‌اند. اگرچه در شرایط مزمن امکان‌پذیر نیست، تزریق داخل وریدی بیس‌فسفونات‌ها (پامیدرونات یا زولدرونیک اسید) منجر به پاسخ‌های متغیری شده است که ممکن است در برخی از بیماران چندین هفته طول بکشد. داروهای کلسی‌میمتیک مؤثرترین داروها برای درمان طولانی‌مدت هیپرکلسمی ثانویه به کارسینوم پاراتیروئید بوده‌اند. سیناکلست بر اساس یک کارآزمایی تک‌گروهی از این دارو، برای درمان هیپرکلسمی ثانویه به سرطان پاراتیروئید غیرقابل جراحی تأیید شده است.