نورواندوکرین پانکراس: تومورها و نئوپلازی متعدد غدد درون ریز

نویسندگان: جردن ام. کلوید و جفری ای. لی

تومورهای نورواندوکرین پانکراس پراکنده

تومورهای نورواندوکرین پانکراس (PNETs) گروهی ناهمگن از نئوپلاسم‌ها هستند که از سلول‌های جزایر پانکراس منشأ می‌گیرند و 1 تا 3 درصد از بدخیمی‌های پانکراس را تشکیل می‌دهند. PNETها بسته به توانایی‌شان در ترشح هورمون‌ها و ایجاد علائم مشخصه، ممکن است به صورت عملکردی یا غیرعملکردی طبقه‌بندی شوند (جدول 15.1). PNETها طیف گسترده‌ای از تهاجم بیولوژیکی، از خوش‌خیم و کند تا بدخیم و تهاجمی را نشان می‌دهند. اگرچه کمیته مشترک سرطان آمریکا (AJCC) از همان سیستم مرحله‌بندی TNM برای PNETها مانند آدنوکارسینوم پانکراس استفاده می‌کند، PNETها معمولاً بر اساس یک سیستم درجه‌بندی مبتنی بر تکثیر طبقه‌بندی می‌شوند (جدول 15.2) که بر روش‌های تشخیصی، تصمیمات درمانی و پیش‌آگهی تأثیر می‌گذارد. تومورهای نورواندوکرین پانکراس (PNETs) تقریباً 7٪ از کل تومورهای نورواندوکرین را تشکیل می‌دهند و به نظر می‌رسد که میزان بروز آنها در حال افزایش است، احتمالاً حداقل تا حدی به دلیل افزایش استفاده از تصویربرداری مقطعی با کیفیت بالا. خوشبختانه، در سال‌های اخیر پیشرفت‌های قابل توجهی در تصویربرداری تشخیصی، تعیین محل تومور و گزینه‌های درمانی حاصل شده است.

تومورهای نورواندوکرین پانکراس غیرعملکردی

شصت تا 90٪ از تومورهای نورواندوکرین پانکراس غیرعملکردی (NF-PNETs) هستند و معمولاً در سر پانکراس رخ می‌دهند. تومورهای نورواندوکرین پانکراس غیرعملکردی اغلب در اواخر دوره بیماری تشخیص داده می‌شوند زیرا علائم تا زمانی که تومور اولیه به اندازه کافی بزرگ نشود که ساختارهای مجاور را فشرده کند یا بیماری متاستاتیک با حجم زیاد ایجاد شود، آشکار نمی‌شوند. بیماران مبتلا به NFPNETs معمولاً با درد شکم، کاهش وزن، زردی انسدادی، خونریزی و/یا علائم انسداد روده مراجعه می‌کنند. به طور فزاینده‌ای، تومورهای نورواندوکرین پانکراس به طور تصادفی در تصویربرداری مقطعی که برای سایر نشانه‌ها انجام می‌شود، شناسایی می‌شوند. اکثریت قریب به اتفاق متاستازها در کبد رخ می‌دهند. سایر مکان‌های کمتر شایع شامل استخوان، صفاق، غدد فوق کلیوی و طحال هستند. میانگین مدت زمان بقای کلی (OS) در بین تمام بیماران مبتلا به NF-PNETs تقریباً 3.2 سال است: 7.1 سال در بیماران مبتلا به بیماری قابل برداشت، 5.2 سال در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته موضعی و غیرقابل برداشت، و 2.1 سال در بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک غیرقابل برداشت.

تشخیص

NF-PNETs معمولاً با توموگرافی کامپیوتری (CT) یا تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) تشخیص داده می‌شوند، که در آنها به طور مشخص به صورت ضایعات هیپرآنفانس با حدود مشخص در اسکن‌های کنتراست دیده می‌شوند. هیپوآنفانس، تغییرات کیستیک و کلسیفیکاسیون نیز می‌توانند مشاهده شوند.

ویژگی‌های تصویربرداری ممکن است با سایر موارد از جمله آدنوکارسینوم پانکراس و فرآیندهای خوش‌خیم همپوشانی داشته باشند. سونوگرافی آندوسکوپی (EUS) ممکن است در تأیید تشخیص از طریق آسپیراسیون با سوزن ظریف، ارزیابی ارتباط با عروق بحرانی و تعیین میزان و توزیع PNET های متعدد که اغلب با بیمارانی که سندرم‌های تومور غدد درون ریز ارثی دارند، مرتبط هستند، کمک کند. سینتی‌گرافی گیرنده سوماتوستاتین (تصویربرداری اکتروتاید) ممکن است به صورت انتخابی برای کمک به شناسایی متاستازهای مخفی، به ویژه در غدد لنفاوی منطقه‌ای یا کبد، استفاده شود. به طور کلی، PNET های با تمایز خوب در تصویربرداری اکتروتاید مثبت و در توموگرافی انتشار پوزیترون منفی هستند، و عکس این موضوع در مورد تومورهای با تمایز ضعیف صادق است.

NF-PNET ها ممکن است هورمون‌های متنوعی ترشح کنند که اثرات آنها اغلب از نظر بالینی آشکار نیست. به عنوان مثال، 75٪ از بیماران مبتلا به NFPNET ها سطح پلی پپتید پانکراس ناشتای بالایی دارند، در حالی که سطح کروموگرانین A در 60٪ تا 100٪ از بیماران بالا است. با این حال، مهم است به یاد داشته باشید که سطح کروموگرانین A ممکن است در بیماران حتی در غیاب PNET، به دلیل سن بالا، مصرف زیاد الکل، بیماری‌های التهابی، نارسایی کلیه یا استفاده مزمن از مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPI) افزایش یابد. نشانگرهای نورواندوکرین ممکن است گاهی اوقات در نظارت و پایش پاسخ به درمان مفید باشند؛ اما در تشخیص NF-PNET کمتر مفید هستند. در مقابل، سطح بالای CA19-9 و/یا آنتی‌ژن کارسینوامبریونیک (CEA) قبل از بیوپسی در بیماری با تومور پانکراس هیپودنس و سطح بیلی‌روبین طبیعی نشان می‌دهد که تومور به جای PNET، نشان دهنده یک آدنوکارسینوما است.

جدول 15.1تومورهای عملکردی نورواندوکرین پانکراس

 

جدول 15.2سیستم درجه‌بندی WHO 2010/ENETS

درمان

برداشتن جراحی با تشریح غدد لنفاوی منطقه‌ای عموماً برای بیمارانی که تومورهای خوش‌خیم غدد لنفاوی موضعی و پراکنده دارند، توصیه می‌شود، به خصوص اگر قطر تومور بیش از ۱ تا ۲ سانتی‌متر باشد، در حال رشد باشد یا علائم ایجاد کند، و اگر بیمار نسبتاً جوان و دارای وضعیت عملکردی خوبی باشد. اجماع رو به رشدی وجود دارد که تومورهای خوش‌خیم غدد لنفاوی بسیار کوچک (یعنی ۱ سانتی‌متر) که به طور تصادفی شناسایی شده‌اند و با متاستاز غدد لنفاوی یا سایر علائم مرتبط نیستند، می‌توانند بدون جراحی فوری در بسیاری از بیماران، به ویژه در بزرگسالان مسن و در افرادی که بیماری‌های همراه قابل توجهی دارند، با خیال راحت تحت نظر قرار گیرند. تومورهای خوش‌خیم غدد لنفاوی با اندازه متوسط ​​(۱ تا ۲ سانتی‌متر) بدون شواهد رادیوگرافی یا بالینی از غدد لنفاوی منطقه‌ای درگیر، ممکن است به صورت انتخابی برای برداشتن اولیه بدون تشریح غدد لنفاوی در نظر گرفته شوند. ملاحظات آناتومیکی برای تعیین قابلیت برداشت و رویکرد جراحی به بیماران مبتلا به NF-PNETs پراکنده عموماً مشابه آدنوکارسینوم‌های پانکراس است (به فصل 14، پانکراس مراجعه کنید). تهاجم موضعی، رزکسیون‌های محدود (مثلاً پانکراتکتومی مرکزی، پانکراتکتومی دیستال با حفظ طحال، انوکلئاسیون) و رزکسیون کم‌تهاجمی (مثلاً جراحی لاپاروسکوپی) را نشان می‌دهد که می‌توانند در صورت لزوم به صورت انتخابی برای بیماران مبتلا به PNETs اعمال شوند.

در مقابل، از آنجایی که بیماران مبتلا به NF-PNETs پیشرفته موضعی (مثلاً اطراف محور سلیاک یا شریان مزانتریک فوقانی) اغلب مدت زمان بقای نسبتاً مطلوبی دارند، رزکسیون ناقص یا کاهش حجم تومور اولیه به دلیل عوارض بالقوه مرتبط با رزکسیون تسکینی پانکراس و عدم وجود بقای قابل اثبات یا مزیت تسکینی برای رزکسیون ناقص توصیه نمی‌شود. یک PNET اولیه. با این حال، برداشتن PNET اولیه همراه با برداشتن همزمان یا مرحله‌ای بیماری الیگومتاستاتیک (به عنوان مثال، متاستازهای کبدی) می‌تواند در بیماران منتخب با خطر کم نشان داده شود. هیچ درمان سیستمیک کمکی استانداردی برای بیمارانی که تحت عمل جراحی برداشتن تومور با پتانسیل درمان قرار می‌گیرند، وجود ندارد. پیگیری طولانی مدت پس از جراحی ضروری است زیرا تا 50٪ از بیمارانی که تحت عمل جراحی برداشتن کامل قرار می‌گیرند، دچار متاستاز کبدی متاکرونوس می‌شوند که برای آن می‌توان جراحی و/یا درمان سیستمیک را نشان داد.

تومورهای نورواندوکرین پانکراس عملکردی

انسولینوما

در سال 1935، ویپل و فرانتز برای اولین بار تظاهرات بالینی انسولینوما را به عنوان سه‌گانه علائم هیپوگلیسمی در هنگام ناشتا بودن، سطح گلوکز خون کمتر از 50 میلی‌گرم در دسی‌لیتر و تسکین علائم پس از تجویز گلوکز (سه‌گانه ویپل) توصیف کردند. انسولینوماها شایع‌ترین نوع PNET عملکردی هستند. تقریباً 10٪ رفتار بدخیم نشان می‌دهند، 10٪ با MEN1 مرتبط هستند و ۱۰٪ موارد متعدد هستند. نکته مهم این است که اکثر بیماران مبتلا به انسولینومای بدخیم به جای اینکه متاستازهای متاکرونوس ایجاد کنند، با متاستاز دوردست مراجعه می‌کنند. انسولینوماها بیش از حد انسولین ترشح می‌کنند و دوره‌های هیپوگلیسمی ناشی از آن در دوره‌های روزه‌داری یا ورزش تشدید می‌شود. در طول افزایش انسولین، بیماران ممکن است دچار بیش‌فعالی سمپاتیک شوند که با تعریق، ضعف، لرزش، هیپرفازی و تپش قلب مشخص می‌شود. علائم نوروگلیکوپنیک از جمله گیجی، تغییرات بینایی، تغییر هوشیاری و تشنج نیز ممکن است رخ دهد.

تشخیص

قابل اعتمادترین آزمایش برای تشخیص انسولینوما، ناشتایی ۷۲ ساعته تحت نظارت است که در طی آن گلوکز پلاسما، پپتید C، پروانسولین و سطح گلوکز پلاسما، پپتید C، پروانسولین و انسولین بیمار هر ۴ تا ۶ ساعت اندازه‌گیری می‌شود. این آزمایش تا زمانی که سطح گلوکز پلاسما به کمتر از ۴۵ میلی‌گرم در دسی‌لیتر برسد و بیمار علائم هیپوگلیسمی را بروز دهد، ادامه می‌یابد. انجام این آزمایش مفید است. به یاد داشته باشید که ۳۳٪ از بیماران ظرف ۱۲ ساعت، ۸۰٪ ظرف ۲۴ ساعت، ۹۰٪ ظرف ۴۸ ساعت و ۱۰۰٪ ظرف ۷۲ ساعت علامت‌دار می‌شوند. تشخیص انسولینوما با غلظت انسولین سرم ≥۶ میکروواحد در میلی‌لیتر (۵۰٪ از بیماران مبتلا به انسولینوما سطح انسولین >۲۴ میکروواحد در میلی‌لیتر خواهند داشت)، نسبت انسولین به گلوکز >۰.۳، سطح پپتید C ≥۰.۲ نانومول در لیتر، سطح پروانسولین ≥۵ پیکومول در لیتر و عدم وجود سولفونیل اوره پلاسما قطعی می‌شود. سطح انسولین >۷ میکروواحد در میلی‌لیتر پس از یک دوره ناشتایی طولانی در حضور قند خون <۴۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر، به شدت نشان‌دهنده انسولینوما است و تقریباً همه بیماران مبتلا به انسولینوما نسبت انسولین به گلوکز >۰.۳ دارند. بیمارانی که خودشان اشکال اگزوژن انسولین را تجویز می‌کنند، معمولاً سطح پپتید C و پروانسولین پایینی دارند. زیرا انسولین تجاری حاوی پیش‌ساز انسولین یا قطعات برشی نیست. بیمارانی که مخفیانه داروهای کاهنده قند خون خوراکی مصرف می‌کنند، ممکن است با وجود سولفونیل اوره در پلاسما شناسایی شوند. بسته به اندازه تومورها، انسولینوماها را می‌توان با سی‌تی‌اسکن، ام‌آر‌آی یا EUS مشاهده کرد. تصویربرداری با اکتروتاید کاربرد محدودی دارد زیرا بسیاری از انسولینوماها گیرنده‌های سوماتوستاتین را بیان نمی‌کنند.

اگرچه در عصر حاضر به دلیل پیشرفت در تصویربرداری مقطعی و EUS به ندرت لازم است، اما گزارش شده است که تزریق کلسیم داخل شریانی انتخابی شریان‌های اصلی پانکراس به همراه نمونه‌برداری از ورید کبدی (آزمایش تحریک شریان کلسیم) با موفقیت تومورها را در بیش از 80٪ از بیماران مبتلا به انسولینوما در محل تومور مشخص می‌کند. افزایش دو برابری انسولین پس از تزریق کلسیم داخل شریانی (0.025 میلی اکی والان بر کیلوگرم) توزیع شریانی تغذیه کننده تومور را مشخص می‌کند.

درمان

درمان اولیه برای انسولینومای پراکنده، برداشتن تومور با جراحی است. قبل از جراحی، سطح گلوکز باید با وعده‌های غذایی کوچک و مکرر و دیازوکساید، دارویی که ترشح انسولین را مهار کرده و گلیکوژنولیز را افزایش می‌دهد، کنترل شود. در طول جراحی، سونوگرافی حین عمل توصیه می‌شود تا تومورهای کوچک در عمق پارانشیم پانکراس، محل مجرای اصلی پانکراس (در صورت برنامه‌ریزی برای انوکلئاسیون مهم است) و وجود متاستازهای پارانشیمی کبد رد شود. انوکلئاسیون برای بسیاری از انسولینوماهای کوچکتر مناسب است، در حالی که ضایعات بزرگتر نیاز به مداخله رسمی دارند، جراح ممکن است بیوپسی پانکراس را برای رد هیپرپلازی سلول‌های بتا یا نزیدیوبلاستوز بزرگسالان در نظر بگیرد. با این حال، پانکراتکتومی کور دیستال دیگر زمانی که تومور قابل تعیین محل نباشد توصیه نمی‌شود. در عوض، جراح باید تلاش برای برداشتن تومور را کنار بگذارد و آزمایش‌های بیوشیمیایی، تصویربرداری و احتمالاً مطالعات منطقه‌ای را تکرار کند.

بیشتر بیماران مبتلا به انسولینوما پس از برداشتن تومور درمان می‌شوند؛ عود موضعی، حتی پس از انوکلئاسیون، نادر است؛ و میانگین بقای بدون بیماری پس از برداشتن انسولینومای بدخیم تقریباً 5 سال است.

گاسترینوما

در سال 1955، زولینگر و الیسون برای اولین بار کارآزمایی بالینی زخم‌های پپتیک غیرمعمول، ترشح بیش از حد معده همراه با افزایش اسید معده و یک تومور جزایر لانگرهانس غیرتولیدکننده انسولین پانکراس را شرح دادند. گاسترینوماها گاسترین ترشح می‌کنند، هورمونی که باعث هیپرکلریدریا و هیپرپلازی سلول‌های جداری می‌شود. بیماران مبتلا به گاسترینومای پراکنده (یک بیماری بسیار نادر) اغلب در حدود ۴۵ سالگی با درد شکم (۷۵٪ تا ۱۰۰٪)، اسهال (۳۵٪ تا ۷۳٪)، سوزش سر دل (۴۴٪ تا ۶۴٪)، زخم‌های دوازدهه و پیش از پیلور (۷۱٪ تا ۹۱٪) و عوارض بیماری زخم معده (PUD) مراجعه می‌کنند. گاسترینوماها کمتر از ۱٪ از کل موارد PUD را تشکیل می‌دهند. تقریباً ۷۵٪ از گاسترینوماها پراکنده هستند؛ ۲۵٪ باقی مانده با MEN1 مرتبط هستند. اکثر گاسترینوماها در دوازدهه و پانکراس (نسبت ۳:۱) قرار دارند، اما تومورهای گاسترینومای اولیه در مکان‌های دیگری از جمله معده، ژژنوم، بافت اطراف پانکراس، تخمدان‌ها و کبد شناسایی شده‌اند. اکثر گاسترینوماها بدخیم هستند و مهمترین پیش‌بینی‌کننده بقا، وجود متاستازهای کبدی است.

تشخیص

بیماران مشکوک به گاسترینوما باید ۱ تا ۲ هفته پس از قطع مصرف PPIها، با سطح گاسترین ناشتا و pH معده ارزیابی شوند. قطع مصرف PPIها در بیماران مشکوک به گاسترینوما باید با دقت انجام شود زیرا در صورت عدم نظارت دقیق بیمار، سوراخ شدن معده می‌تواند رخ دهد. سطح گاسترین ناشتا > ۱۰۰۰ پیکوگرم در میلی‌لیتر با pH معده <۲.۵ به شدت نشان‌دهنده گاسترینوما است. سایر علل هیپرگاسترینمی شامل مصرف PPI، واگوتومی، فوندکتومی، انسداد خروجی معده، برداشتن روده بزرگ، نارسایی مزمن کلیه و گاستریت خودایمنی یا هلیکوباکتر پیلوری همراه با آتروفی و ​​​​آکلریدریای مرتبط است. اکثر بیماران مبتلا به گاسترینوما نسبت خروجی اسید پایه به حداکثر ≥۰.۶ یا ترشح اسید معده ۱۲ ساعته شبانه >۱۰۰ میلی‌اکی‌والان دارند. نسبت خروجی ≥0.6، یا ترشح اسید معده شبانه ۱۲ ساعته > ۱۰۰ میلی‌اکی‌والان.

برای تشخیص در شرایط بیماری نهفته، به طور سنتی از خروجی اسید پایه ۱۵ میلی‌اکی‌والان در ساعت و آزمایش تحریک سکرتین مثبت استفاده شده است، اگرچه اکنون چنین آزمایشی به ندرت استفاده می‌شود. آزمایش تحریک سکرتین شامل تجویز ۲ واحد بر کیلوگرم سکرتین داخل وریدی پس از یک شب ناشتا بودن است. سطح گاسترین سرم در ۱۵ و ۲ دقیقه قبل از تزریق سکرتین و دوباره در ۰، ۲، ۵، ۱۰ و ۲۰ دقیقه پس از تزریق اندازه‌گیری می‌شود. این آزمایش زمانی برای گاسترینوما مثبت است که افزایش متناقضی در گاسترین سرم بیش از ۲۰۰ پیکوگرم در میلی‌لیتر نسبت به سطوح پایه وجود داشته باشد. نکته مهم این است که تومورهای نورواندوکرین ثانویه، که به عنوان “کارسینوئیدهای معده نوع I” شناخته می‌شوند و از نظر پاتولوژیکی از گاسترینوما قابل تشخیص نیستند، در بیمارانی که به دلیل گاستریت آتروفیک دچار آکلریدریا هستند، رخ می‌دهند که ظاهراً به دلیل تحریک مداوم سطوح بسیار بالای گاسترین در چنین بیمارانی است. گاسترینوماها در چنین بیمارانی کند رشد می‌کنند و معمولاً به صورت تومورهای کوچک متعدد (<1 سانتی‌متر) در فوندوس معده ظاهر می‌شوند و تقریباً همیشه باید به صورت محافظه‌کارانه، به عنوان مثال، با نظارت و برداشتن آندوسکوپی، درمان شوند.

پس از تشخیص بیوشیمیایی گاسترینوما، مطالعات محلی‌سازی تومور انجام می‌شود: سی‌تی‌اسکن و ام‌آر‌آی در محلی‌سازی تومورهای بزرگتر مفید هستند، در حالی که آندوسکوپی مری-معدی-دوازدهه با EUS برای شناسایی تومورهای کوچکتر ضروری است. سی‌تی‌اسکن و ام‌آر‌آی حساس‌ترین روش‌های تصویربرداری برای شناسایی متاستازهای کبدی از گاسترینوما هستند که احتمالاً فقط در بیمارانی با تومورهای اولیه با قطر ≥2 سانتی‌متر وجود دارند. اگرچه از نظر تاریخی ۸۰ تا ۱۰۰ درصد گاسترینوماها با ترکیبی از آنژیوگرافی شکمی انتخابی و تزریق انتخابی سکرتین شریانی قابل تشخیص بوده‌اند، اما این استراتژی تصویربرداری تهاجمی اکنون به ندرت لازم است.

درمان

قبل از جراحی، ترشح بیش از حد اسید باید کنترل شود، معمولاً با دوز کامل PPI دو بار در روز. از آنجا که نشان داده شده است که برداشتن تومور، بقای کلی را در بیماران مبتلا به گاسترینومای پراکنده افزایش می‌دهد، درمان جراحی حتی اگر تومور در مطالعات محلی‌سازی قبل از عمل قابل شناسایی نباشد، توصیه شده است. اگر توموری در تصویربرداری شناسایی شود، برداشتن تومور به همراه تشریح غدد لنفاوی منطقه‌ای توصیه می‌شود. حداقل 30 تا 50 درصد از بیماران گاسترینوما در زمان مداخله جراحی، متاستاز غدد لنفاوی منطقه‌ای دارند.

برای گاسترینوماهای غیرقابل شناسایی، بررسی جراحی باید شامل موارد زیر باشد: بررسی کیسه کوچک برای ارزیابی بدنه پانکراس و بررسی سر پانکراس؛ دئودنومکتومی با لمس انگشتی برای شناسایی تومورهای کوچک دیواره دوازدهه؛ تشریح غدد لنفاوی شریانی دور دوازدهه، سر اطراف پانکراس، پورتال و کبدی؛ و بررسی مکان‌های خارج پانکراس از جمله تخمدان، دیواره معده، روده کوچک، چادرینه و مزانتر روده. آندوسکوپی حین عمل با ترانس ایلومیناسیون ممکن است به تعیین محل تومورهای دیواره دوازدهه کمک کند. در صورت انجام، باید قبل از دئودنومکتومی انجام شود. گاسترکتومی کامل ممکن است برای بیمارانی که درمان دارویی در آنها شکست خورده است، کسانی که به درمان پایبند نیستند یا کسانی که عوارض مکرر ناشی از زخم معده دارند، در نظر گرفته شود. موارد مصرف گاسترکتومی کامل در دوران مدرن باید نادر باشد.

پلی پپتیدوم روده‌ای وازواکتیو

تومورهای ترشح کننده پلی پپتید روده‌ای وازواکتیو (VIP) (VIPomas) همچنین به عنوان سندرم ورنر-موریسون یا اسهال آبکی، هیپوکالمی و سندرم آکلریدریا (WDHA) شناخته می‌شوند. این موارد بسیار نادر هستند.

PNETs با اسهال ترشحی با حجم زیاد، عدم تعادل الکترولیت‌ها (هیپوکالمی و هیپرکلسمی)، دهیدراتاسیون، هیپوکلریدریا یا آکلریدریا، هیپرگلیسمی و گرگرفتگی مشخص می‌شوند. در زمان مراجعه، ۶۰ تا ۸۰ درصد از VIPomaها متاستاتیک هستند. میزان بقای کلی ۵ ساله برای بیماران مبتلا به VIPoma (در تمام مراحل) ۶۹ درصد است. میزان بقای ۵ ساله برای بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک ۶۰ درصد و برای بیماران بدون متاستاز ۹۴ درصد است. بیش از ۸۰ درصد از VIPomaها به پانکراس محدود می‌شوند در حالی که ۷۵ درصد آنها جسم و دم پانکراس را درگیر می‌کنند. تومورهای اولیه خارج پانکراسی که VIP ترشح می‌کنند در قفسه سینه و خلف صفاق شناسایی شده‌اند و شامل تومورهایی مانند گانگلیونوروبلاستوما، گانگلیونوروما و نوروبلاستوما بوده‌اند.

تشخیص

سطح VIP پلاسمای ناشتا > ۵۰۰ پیکوگرم در میلی‌لیتر همراه با اسهال با حجم بالا، نشان‌دهنده VIPoma است. افزایش همزمان پلی‌پپتید پانکراس سرم به تأیید تشخیص کمک می‌کند. این تومورها معمولاً در سی‌تی‌اسکن، ام‌آر‌آی، EUS یا اسکن اکتروئوتید به عنوان بخشی از ارزیابی اسهال شناسایی می‌شوند. گزینه‌های دیگر برای تعیین محل تومور، که در عصر حاضر به ندرت ضروری هستند، شامل آرتریوگرافی مزانتریک و نمونه‌برداری از ورید پورتال است.

درمان

VIPomaها معمولاً با برداشتن جراحی و تشریح غدد لنفاوی منطقه‌ای درمان می‌شوند. قبل از مداخله جراحی، بیماران باید تشریح غدد لنفاوی شوند. قبل از مداخله جراحی، بیماران باید هیدراته شوند، الکترولیت‌های آنها باید به حالت عادی برگردد و برای کنترل اسهال باید اکتروتاید دریافت کنند.

گلوکاگونوما

گلوکاگونوماها از سلول‌های آلفای پانکراس منشأ می‌گیرند و با ترشح بیش از حد گلوکاگون که منجر به عدم تحمل گلوکز (که در بیش از 90٪ بیماران رخ می‌دهد)، کاهش وزن، اختلالات عصبی-روانی (مانند افسردگی یا روان‌پریشی) و ترومبوز وریدی می‌شود، مشخص می‌شوند.

تقریباً 70٪ از بیماران گلوکاگونوما دچار اریتم مهاجر نکرولیتیک می‌شوند، بثوراتی که در قسمت تحتانی شکم، پرینه، ناحیه اطراف دهان و/یا پاها ایجاد می‌شود. اکثر گلوکاگونوماها در بدنه یا دم پانکراس ایجاد می‌شوند، بدخیم هستند و اغلب با متاستاز تظاهر می‌کنند. بیمار مبتلا به گلوکاگونوما، مسن، بیمار و دارای توده دم پانکراس بزرگ است.

تشخیص

سطح گلوکاگون ناشتا که به طور نامناسبی بالا باشد، بیش از ۵۰۰ تا ۱۰۰۰ پیکوگرم در میلی‌لیتر، تشخیص گلوکاگونوما است. با این حال، افزایش سطح گلوکاگون ممکن است در بیماران مبتلا به سیروز، پانکراتیت، دیابت شیرین، روزه‌داری طولانی مدت، نارسایی کلیه، سوختگی، سپسیس، گلوکاگونمی خانوادگی و آکرومگالی رخ دهد. تشخیص گلوکاگونوما را می‌توان با بیوپسی از ناحیه اریتم مهاجر نکرولیتیک تأیید کرد. گلوکاگونوماها اغلب به راحتی با سی‌تی‌اسکن و/یا ام‌آر‌آی شناسایی می‌شوند زیرا معمولاً قطر آنها بیش از ۵ سانتی‌متر است.

درمان

مدیریت گلوکاگونوماهای موضعی شامل برداشتن جراحی و تشریح غدد لنفاوی منطقه‌ای است. بیماری متاستاتیک باید در صورت امکان برای تسکین علائم برداشته شود. اریتم مهاجر نکرولیتیک ثانویه به گلوکاگونومای غیرقابل جراحی معمولاً می‌تواند به طور مؤثر با سوماتوستاتین درمان شود.

سوماتوستاتینوما

سوماتوستاتینوماها که از سلول‌های دلتای پانکراس منشأ می‌گیرند، بسیار نادر هستند و میزان بروز آنها ۱ در ۴۰ میلیون تخمین زده می‌شود. تا به امروز، تنها حدود ۲۰۰ مورد از سوماتوستاتینوماها گزارش شده است. نود درصد سوماتوستاتینوماها بدخیم هستند. اگرچه اکثر (90٪) اختلالاتی مانند نوروفیبروماتوز نوع 1 (NF1)، MEN1 و بیماری فون هیپل-لینداو (VHL) بدخیم هستند.

سوماتواستاتینوماها اغلب در پانکراس یا دوازدهه قرار دارند. با این حال، گزارش‌هایی از سوماتواستاتینوماها در مکان‌های دیگر مانند ژژنوم نیز وجود دارد. بیماران مبتلا به سوماتواستاتینوماهای دوازدهه معمولاً با علائم انسداد مراجعه می‌کنند، در حالی که بیماران مبتلا به سوماتواستاتینوماهای پانکراس اغلب با دیابت شیرین، سنگ کیسه صفرا، استئاتوره، کاهش وزن، کم‌خونی و/یا اسهال مراجعه می‌کنند. میزان بقای کلی پنج ساله برای بیماران مبتلا به سوماتواستاتینوما برای بیماران مبتلا به بیماری موضعی ۱۰۰٪ و برای بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک دوردست ۶۰٪ است.

تشخیص

به دلیل نادر بودن و علائم غیر اختصاصی، بیماران مبتلا به سوماتواستاتینوما اغلب در اواخر دوره بیماری تشخیص داده می‌شوند. سطح سوماتواستاتین > ۱۰۰ pg/mL و توموری که در سی‌تی‌اسکن، ام‌آر‌آی، اسکن اکتروئوتید و/یا سونوگرافی تشخیص داده شده است، تشخیص سوماتواستاتینوما را مطرح می‌کند. سوماتوستاتینوماهای پانکراس معمولاً منفرد، بزرگ و در سر پانکراس قرار دارند. سوماتوستاتینوماهای دوازدهه که عموماً از سوماتوستاتینوماهای پانکراس کوچک‌تر هستند، را می‌توان با آندوسکوپی مری-معدی-دهه شناسایی کرد.

درمان

بیماران سوماتوستاتینوما اغلب با بیماری متاستاتیک مراجعه می‌کنند. با این وجود، این بیماران باید در صورت امکان تحت عمل جراحی برداشتن تومور قرار گیرند. با توجه به شیوع بالای سنگ کیسه صفرا در بیماران سوماتوستاتینوما، کوله سیستکتومی باید در زمان جراحی انجام شود. مانند سایر PNETهای عملکردی، برداشتن تومور از بیماری متاستاتیک ممکن است به صورت انتخابی برای تسکین در نظر گرفته شود.

مدیریت متاستازهای کبدی

همه بیماران مبتلا به متاستازهای کبدی ناشی از PNETها باید برای برداشتن جراحی در نظر گرفته شوند. اگرچه برداشتن جراحی متاستازهای عصبی-غددی با میزان عود بالا همراه است، اما با بهبود بقای بدون پیشرفت (PFS) همراه است. یک متاآنالیز اخیر روی تقریباً ۱۵۰۰ تومور نورواندوکرین معده‌ای-پانکراسی، میزان بقای کلی ۵ ساله را در بیمارانی که تحت عمل جراحی برداشتن کبد قرار گرفتند، ۷۰.۵٪ نشان داد. پیش‌بینی‌کننده‌های نتایج ضعیف در این سری شامل بیماری خارج کبدی، برداشتن ناقص، نتایج در این سری شامل بیماری خارج کبدی، برداشتن ناقص و درجه بافت‌شناسی ضعیف بود.

هنگامی که بیماران کاندید برداشتن جراحی متاستازهای کبدی نیستند، باید درمان‌های جایگزین در نظر گرفته شوند. ابلیشن مایکروویو یا رادیوفرکانس، کموآمبولیزاسیون از طریق شریان و رادیوآمبولیزاسیون ایتریوم-۹۰ استراتژی‌های مفیدی هستند که ممکن است کنترل موضعی را بهبود بخشیده و علائم را تسکین دهند، اگرچه شواهد کافی برای توصیه یک استراتژی نسبت به دیگری وجود ندارد. در نهایت، اگرچه نتایج معقولی در بیماران به خوبی انتخاب شده مبتلا به کارسینوم نورواندوکرین متاستاتیک که تحت پیوند کبد قرار گرفته‌اند، توصیف شده است، نتایج بدتری در بیماران مبتلا به تومورهای با منشاء پانکراس مشاهده شده است. بنابراین، پیوند معمولاً توصیه نمی‌شود.

درمان سیستمیک

در سال‌های اخیر پیشرفت‌های چشمگیری در گزینه‌های درمانی برای بیماران مبتلا به بیماری غیرقابل جراحی و/یا متاستاتیک مشاهده شده است. هدف از درمان سیستمیک در این شرایط، افزایش طول عمر و بهبود کیفیت زندگی با کنترل علائم است. با توجه به وجود رایج گیرنده‌های سوماتوستاتین در PNETها، درمان اصلی، آنالوگ‌های سوماتوستاتین است. کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده دوسوکور PROMID و CLARINET، بهبود قابل توجهی در PFS در بیماران مبتلا به نئوپلاسم‌های نورواندوکرین انتروپانکراتیک که اکتروتاید با رهایش طولانی‌اثر دریافت کردند، نشان دادند. به طور فزاینده‌ای، PNETها با درمان‌های هدفمند درمان می‌شوند. به عنوان مثال، کارآزمایی RADIANT-3 بهبود PFS را در بیماران مبتلا به NF-PNET که اورولیموس مهارکننده mTOR دریافت کردند، نشان داد. نتایج مشابهی با سونیتینیب مهارکننده VEGF نشان داده شده است. شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک سنتی معمولاً برای بیمارانی با تومورهای درجه بالا در نظر گرفته می‌شود، زیرا اکثر تومورهای تمایز یافته کند رشد هستند و میزان پاسخ به درمان کمتر است.

استرپتوزوسین یکی از اولین داروهای سیستمیک بود که در زمینه تومورهای نورواندوکرین پانکراس متاستاتیک فعالیت نشان داد؛ ترکیبی از استرپتوزوسین، دوکسوروبیسین و فلوروراسیل اغلب در MD Anderson مورد استفاده قرار گرفته است. تحقیقات جدیدتر با توجه به سهولت تجویز و عوارض جانبی مطلوب، بر استفاده از تموزولومید خوراکی با یا بدون کاپسیتابین متمرکز شده است.

نئوپلازی غدد درون‌ریز متعدد و سایر تومورهای نورواندوکرین پانکراس

اگرچه اکثر تومورهای نورواندوکرین پانکراس پراکنده هستند، چندین سندرم ارثی با افزایش بروز تومورهای نورواندوکرین پانکراس مرتبط هستند. اگرچه برداشتن تومور با جراحی معمولاً توصیه می‌شود، همانطور که در مورد تومورهای نورواندوکرین پانکراس پراکنده نیز صادق است، اما جنبه منحصر به فرد تومورهای نورواندوکرین پانکراس در زمینه سندرم تومور ارثی، تعدد آنهاست. بنابراین، درمان جراحی بیماران مبتلا به PNET ارثی ممکن است تحت تأثیر نیاز به حفظ پارانشیم پانکراس و جلوگیری از عوارض طولانی مدت پانکراتکتومی (یعنی دیابت) باشد، به ویژه هنگامی که تومورهای شناسایی شده نسبتاً کوچک بوده و در سراسر پانکراس توزیع شده‌اند.

نئوپلازی غدد درون ریز چندگانه نوع ۱

MEN1 که با نام سندرم ورمر نیز شناخته می‌شود، یک اختلال اتوزومال غالب است که در اثر جهش‌های رده زایا در ژن MEN1 ایجاد می‌شود. MEN1 که روی کروموزوم ۱۱q۱۳ قرار دارد، یک ژن سرکوبگر تومور است که منین را کد می‌کند، پروتئینی که در همانندسازی، ترمیم، رونویسی و اصلاح کروماتین DNA نقش دارد. افراد مبتلا به MEN1 معمولاً دچار تومورهایی در غده هیپوفیز قدامی، غدد پاراتیروئید و پانکراس غدد درون ریز می‌شوند. بیش از ۲۰ تومور غدد درون ریز دیگر (مانند کارسینوئیدهای روده قدامی و ضایعات قشر آدرنال و مدولاری) و تومورهای غیر غدد درون ریز (مانند آنژیوفیبروم‌های صورت و کلاژنوم‌ها) در MEN1 شرح داده شده‌اند. ندول‌های تیروئید، مننژیوماها، اپاندیموماها، لیومیوماها و لیپوماها نیز با MEN1 مرتبط هستند.

تومورهای پاراتیروئید در MEN1

شایع‌ترین اولین تظاهر بالینی مرتبط با MEN1، هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه (PHPT)، همچنین شایع‌ترین اختلال غدد درون‌ریز در کل است. سن شروع PHPT از 20 تا 25 سالگی متغیر است که تقریباً 30 سال زودتر از PHPT پراکنده است. تقریباً همه بیماران MEN1 تا سن 50 سالگی دچار PHPT چند غده‌ای می‌شوند. بنابراین، همه بیماران زیر 40 سال که با PHPT چند غده‌ای تشخیص داده می‌شوند، باید برای مشاوره ژنتیکی و/یا آزمایش در نظر گرفته شوند. بیماران مبتلا به PHPT ممکن است کاملاً بدون علامت باشند یا ممکن است دچار نفرولیتیازیس، پوکی استخوان، میوپاتی، خستگی، PUD و/یا نقص‌های عصبی-شناختی مانند افسردگی و مشکل در خواب شوند.

دو استراتژی اصلی جراحی برای بیماران MEN1 مبتلا به PHPT شامل:

پاراتیروئیدکتومی ساب توتال و پاراتیروئیدکتومی توتال. از آنجا که بیماران MEN1 در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان تیموس هستند و از آنجا که غدد پاراتیروئید اضافی اغلب در تیموس قرار دارند، تیمکتومی گردنی به عنوان جزئی از هر دو استراتژی توصیه می‌شود. در MD Anderson، ما پاراتیروئیدکتومی ساب توتال (برداشتن ۳.۵ غده) را با تیمکتومی گردنی و انجماد پاراتیروئید به عنوان عمل اولیه ترجیح می‌دهیم. در صورت هیپرپاراتیروئیدیسم مکرر، که در ۳۰ تا ۴۰ درصد از بیمارانی که تحت پاراتیروئیدکتومی ساب توتال قرار می‌گیرند، رخ می‌دهد، ما انجام پاراتیروئیدکتومی کامل (کامل) را با پیوند خودی و انجماد بافت پاراتیروئید باقی مانده توصیه می‌کنیم. ما از پاراتیروئیدکتومی کامل به عنوان رویکرد اولیه اجتناب می‌کنیم زیرا تا یک سوم از بیمارانی که به این روش درمان می‌شوند، دچار هیپوپاراتیروئیدیسم دائمی پس از عمل می‌شوند.

تومورهای هیپوفیز در MEN1

آدنوم‌های هیپوفیز قدامی که بیشتر در زنان تشخیص داده می‌شوند، در 10 تا 60 درصد از بیماران MEN1 با میانگین سنی 35 سال تشخیص داده می‌شوند (همان سنی که در تومورهای پراکنده دیده می‌شود). آدنوم‌های هیپوفیز اولین تظاهر بالینی MEN1 در تقریباً 10 درصد از بیماران هستند. شایع‌ترین آدنوم‌های هیپوفیز پرولاکتینوما (60 درصد)، تومورهای هیپوفیز غیرفعال (15 درصد)، سوماتوتروپینوما (10 تا 15 درصد) و تومورهای ترشح‌کننده کورتیکوتروپین (5 درصد) هستند. تا 85 درصد از تومورهای هیپوفیز مرتبط با MEN1، ماکروآدنوم‌هایی هستند که اغلب با علائم فشردگی موضعی مانند سردرد، نقص میدان بینایی، کم‌کاری هیپوفیز، صرع لوب گیجگاهی، هیپرپرولاکتینمی خفیف ناشی از فشردگی ساقه و اختلال عملکرد عصب جمجمه‌ای III یا VI بروز می‌کنند. آدنوم‌های هیپوفیز به بهترین شکل توسط MRI با و بدون گادولینیوم در فواصل ۳ میلی‌متری تشخیص داده می‌شوند.

زنان مبتلا به پرولاکتینوما ممکن است با آمنوره و/یا گالاکتوره مراجعه کنند، در حالی که مردان مبتلا به پرولاکتینوما ممکن است با اختلال عملکرد جنسی و/یا ژنیکوماستی مراجعه کنند. سطح پرولاکتین سرم > ۲۰۰ نانوگرم در میلی‌لیتر و آدنوم مرتبط در MRI، تشخیص پرولاکتینوما را تأیید می‌کند.

بیمارانی که در MRI آدنوما دارند و سطح پرولاکتین آنها < ۱۰۰ نانوگرم در میلی‌لیتر است، به احتمال زیاد دارای تومور غیرعملکردی هستند که منجر به افزایش خفیف پرولاکتین در اثر فشرده‌سازی ساقه می‌شود. درمان پرولاکتینوما با آگونیست‌های دوپامین طولانی‌اثر مانند کابرگولین یا بروموکریپتین آغاز می‌شود، اگرچه بیماران مبتلا به پرولاکتینوما مرتبط با MEN1 عموماً پاسخ ضعیف‌تری به درمان دارند.

جراحی سوماتوتروپینوم‌ها فاکتور رشد شبه انسولین ۱ (IGF-1) و/یا هورمون رشد اضافی تولید می‌کنند که منجر به غول‌پیکری در کودکان پیش از بلوغ و آکرومگالی در بزرگسالان می‌شود. تشخیص با افزایش IGF-1 و تومور در MRI ارائه می‌شود؛ سطح هورمون رشد سرم ممکن است بالا باشد یا نباشد. عدم توانایی در سرکوب سطح هورمون رشد به کمتر از ۵ نانوگرم در دسی‌لیتر پس از تجویز ۱.۷۵ گرم بر کیلوگرم (حداکثر ۱۰۰ گرم) گلوکز خوراکی، تشخیص سوماتوتروپینوم است. تومورهای هیپوفیز ترشح‌کننده کورتیکوتروپین منجر به ایجاد بیماری کوشینگ می‌شوند. تظاهرات بالینی تومورهای ترشح‌کننده کورتیکوتروپین شامل افزایش وزن مرکزی، تغییرات خلقی، نازک شدن پوست، کبودی آسان، دیابت، فشار خون بالا و پوکی استخوان است. تولید بیش از حد کورتیزول را می‌توان با اندازه‌گیری سطح کورتیزول آزاد ادرار تشخیص داد. تشخیص همچنین می‌تواند با اندازه‌گیری سطح هورمون آدرنوکورتیکوتروفیک پلاسما یا سطح کورتیزول بزاق نیمه‌شب یا با انجام آزمایش سرکوب دگزامتازون تأیید شود.

نمونه‌برداری از سینوس پتروزال تحتانی تهاجمی‌ترین، اما در عین حال قطعی‌ترین آزمایش است. درمان انتخابی برای هر دو سوماتوتروپینوم و بیماری کوشینگ، برداشتن تومور با جراحی است.

تومورهای نورواندوکرین پانکراس در MEN1

PNETها در 50 تا 75 درصد از بیماران مبتلا به MEN1 ایجاد می‌شوند و PNETهای متاستاتیک شایع‌ترین علت مرگ در بین بیماران MEN1 هستند. PNETهای مرتبط با MEN1 معمولاً در سنین پایین‌تری نسبت به موارد پراکنده تشخیص داده می‌شوند. PNETها ممکن است منفرد یا چند کانونی، عملکردی یا غیرعملکردی (>50٪) و توپر یا کیستیک باشند. از نظر میکروسکوپی، پانکراس در بیماران MEN1 میکروآدنوماهای متعدد، هیپرتروفی، هیپرپلازی و دیسپلازی سلول‌های جزیره‌ای را نشان می‌دهد. استراتژی‌های محلی‌سازی تومور در بیماران مبتلا به PNETهای مرتبط با MEN1 مشابه بیماران مبتلا به PNETهای پراکنده است. به طور کلی، تشخیص زودهنگام و برداشتن جراحی PNETهای مرتبط با MEN1 با بهبود بقای کلی مرتبط است.

زمان مداخله جراحی در بیماران MEN1 با NF-PNETها هنوز باید به صورت فردی تعیین شود. با توجه به تعدد مکرر تومورها، وجود نسبتاً نادر متاستازهای کبدی در بیماران مبتلا به تومورهای اولیه پانکراس کوچک (PNETs) و تمایل به حفظ تولید انسولین با حفظ توده سلولی جزیره‌ای، جراحی اغلب در بیماران MEN1 تا زمانی که بزرگترین تومور به اندازه ≥2 سانتی‌متر برسد، به تأخیر می‌افتد. هنگام انجام جراحی، معمولاً تلاش می‌شود تا تمام تومورهای پانکراس شناسایی شده برداشته شوند. به عنوان مثال، برداشتن تومور سطحی سر پانکراس گاهی اوقات با پانکراتکتومی دیستال رسمی ترکیب می‌شود. حفظ طحال یک هدف معقول در اکثر پانکراتکتومی‌های دیستال است.

حفظ طحال یک هدف معقول در اکثر بیماران مبتلا به تومورهای دیستال پانکراس با اندازه متوسط ​​است و پانکراتکتومی دیستال با حداقل تهاجم در بیماران منتخب مناسب است. اگرچه چندین نوع PNET عملکردی می‌تواند در یک بیمار رخ دهد، اما معمولاً یک سندرم هورمونی غالب است. گاسترینوما که در حدود ۶۰٪ از بیماران MEN1 شناسایی شده است، شایع‌ترین تومور غدد درون‌ریز عملکردی پانکراس-دوازدهه در بیماران MEN1 است. بیش از ۸۰٪ از گاسترینوماهای مرتبط با MEN1 در دوازدهه قرار دارند. گاسترینوماهای دوازدهه معمولاً تومورهای بسیار کوچکی هستند که اغلب در روش‌های تصویربرداری استاندارد یا آندوسکوپی فوقانی به راحتی قابل مشاهده نیستند. بنابراین، در بیماران MEN1 با سطح گاسترین بالا و PNET آشکار در رادیوگرافی، نباید فرض کرد که PNET آنها منبع سطح بالای گاسترین است.

علاوه بر این، بیماران مبتلا به هیپرگاسترینمی مرتبط با MEN1 و PHPT همزمان معمولاً باید ابتدا تحت عمل پاراتیروئیدکتومی قرار گیرند زیرا دستیابی به سطح نرمال کلسیم خون ممکن است سطح گاسترین سرم را کاهش دهد. مدیریت جراحی گاسترینوما در بیماران MEN1 بحث‌برانگیز است. برخلاف گاسترینوماها در بیماران مبتلا به سندرم زولینگر-الیسون (ZES) پراکنده، گاسترینوماهای مرتبط با MEN1 به طور قابل توجهی احتمال عود بیشتری دارند و پس از برداشتن جراحی، احتمال درمان طولانی مدت کمتر است. بنابراین، توصیه‌های فعلی شامل بررسی جراحی گاسترینوما فقط در بیمارانی است که ZES آنها از نظر بیوشیمیایی تأیید شده و تومور اولیه رادیوگرافیک آنها ≥2.0 سانتی‌متر یا با گسترش آشکار گاسترینوما به غدد لنفاوی است.

مدیریت ZES در بیماران بدون تومور قابل شناسایی شامل کنترل پزشکی ترشح بیش از حد اسید است، اگرچه یک عمل جراحی منطقه‌ای (دئودنوتومی و تشریح غدد لنفاوی منطقه‌ای) می‌تواند به صورت انتخابی به عنوان بخشی از درمان جراحی جامع یک بیمار MEN1 مبتلا به هیپرگاسترینمی که در او پانکراتکتومی دیستال باز برای درمان PNETs برنامه‌ریزی شده است، در نظر گرفته شود. انسولینوماهای مرتبط با MEN1 که در 10 تا 20 درصد از بیماران مبتلا به MEN1 تشخیص داده می‌شوند، اغلب چند کانونی هستند، زودتر از انسولینوماهای پراکنده ظاهر می‌شوند و ممکن است در سراسر پانکراس قرار داشته باشند. اگرچه 85 تا 95 درصد از انسولینوماهای مرتبط با MEN1 خوش‌خیم هستند، اما پس از برداشتن جراحی، میزان عود بالاتری نسبت به انسولینوماهای پراکنده دارند. تا 5 درصد از بیماران MEN1 مبتلا به PNETs دارای تومورهای عملکردی دیگری مانند گلوکاگونوما، VIPoma یا سوماتواستاتینوما هستند. تشخیص و درمان این تومورهای نادر مشابه موارد پراکنده آنها است.

غربالگری بیماران MEN1

با توجه به نفوذ بالای اختلالات ذکر شده قبلی، بیمارانی که آزمایش ژنتیکی مثبت دارند یا در معرض خطر بالای MEN1 هستند باید تحت غربالگری منظم قرار گیرند. غربالگری تومورهای هیپوفیز با اندازه‌گیری سالانه سطح پرولاکتین و IGF-1 سرم از اوایل 5 سالگی آغاز می‌شود. MRI مغز هر 2 تا 3 سال نیز ممکن است در نظر گرفته شود. غربالگری PHPT ممکن است از سن ۸ سالگی شروع شود و شامل اندازه‌گیری سالانه سطح کلسیم و هورمون پاراتیروئید (PTH) در سرم باشد. افزایش سطح کلسیم سرم همراه با افزایش نامناسب سطح PTH، تشخیص PHPT را تأیید می‌کند. در نهایت، غربالگری برای PNETهای عملکردی شامل اندازه‌گیری سالانه گلوکز ناشتای سرم، انسولین، گاسترین، کروموگرانین-A، گلوکاگون و پروانسولین است، در حالی که نظارت بر NFPNETها نیاز به سی‌تی‌اسکن یا MRI شکم هر ۱ تا ۳ سال دارد. بیمارانی که تومورهای جدید، در حال رشد یا با اندازه متوسط ​​(۲ تا ۳ سانتی‌متر) دارند و جراحی در آنها بلافاصله برنامه‌ریزی نشده است، ممکن است نیاز به تصویربرداری مکرر (مثلاً هر ۶ ماه) داشته باشند.

تشخیص MEN1 و نقش آزمایش ژنتیک

دریافت سابقه خانوادگی کامل و دقیق، کلید شناسایی بیماران MEN1 است. اگر بیماران دو یا چند تومور کلاسیک مرتبط با MEN1 – تومورهای هیپوفیز، پاراتیروئید یا غدد درون ریز پانکراس یا دوازدهه – داشته باشند یا یکی از تومورهای کلاسیک و حداقل یکی از بستگان نزدیک آنها تشخیص بالینی MEN1 داشته باشد، از نظر بالینی مبتلا به MEN1 تشخیص داده می‌شوند. مشاوره ژنتیکی و گزینه آزمایش ژنتیک باید به همه بیمارانی که تشخیص بالینی MEN1 دارند، به بیمارانی که یک ویژگی کلاسیک و یک تومور غیرکلاسیک مانند کارسینوئید یا لیپوم روده جلویی دارند و به بیمارانی که یکی از تومورهای کلاسیک به علاوه سابقه خانوادگی تومور کلاسیک دارند، ارائه شود.

تا 90٪ از بیماران MEN1 دارای جهش MEN1 قابل شناسایی هستند، اگرچه جهش‌های متعددی در ژن MEN1 شناسایی شده است، و جهش‌های خاص ممکن است برای هر خانواده منحصر به فرد باشد. آزمایش ژنتیکی زودهنگام برای MEN1 مزایای بالقوه زیادی دارد: تسهیل شناسایی و درمان زودهنگام بیماری، جلوگیری از عوارض مرتبط با افزایش بیش از حد هورمون در درازمدت، امکان بررسی آزمایش ژنتیکی قبل از لانه‌گزینی یا قبل از تولد برای کمک به تنظیم خانواده، و/یا جلوگیری از غربالگری بالینی غیرضروری برای بستگان دارای جهش منفی.

نئوپلازی غدد درون‌ریز چندگانه نوع 2

MEN2 یک اختلال اتوزومال غالب است که با نئوپلازی غدد درون‌ریز چندگانه نوع 2 مشخص می‌شود. MEN2  یک اختلال اتوزومال غالب است که با ایجاد کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC)، فئوکروموسیتوم و PHPT مشخص می‌شود. MEN2 به سه زیرگروه مختلف تقسیم می‌شود: MEN2A، MTC خانوادگی و MEN2B. حدود 95٪ از بیماران MEN2 دارای جهش‌های بدمعنی فعال‌کننده رده زایا در پروتوانکوژن RET هستند. ژن RET یک گیرنده تیروزین کیناز را کد می‌کند که در سلول‌های عصبی-غددی و عصبی بیان می‌شود و شامل ۲۱ اگزون واقع در کروموزوم ۱۰q۱۱.۲ است. جهش خاص RET در بیماران MEN۲ می‌تواند برای پیش‌بینی زیرگروه MEN۲ و همچنین میزان تهاجمی بودن MTC استفاده شود. MTC معمولاً اولین تظاهر MEN۲ است و سن بروز آن از دهه اول تا چهارم زندگی متغیر است.

MEN2A

MEN۲A، شایع‌ترین زیرگروه MEN۲، در ۹۰٪ بیماران با MTC، در ۲۰٪ تا ۳۰٪ با PHPT و در تا ۵۰٪ بیماران با فئوکروموسیتوم مرتبط است. جهش‌های RET در بیش از ۹۵٪ بیماران MEN۲A شناسایی شده‌اند. بیمارانی که آزمایش جهش RET آنها منفی است، در صورتی که حداقل دو مورد از ویژگی‌های کلاسیک بیماری (یعنی MTC، فئوکروموسیتوم و PHPT) وجود داشته باشد، ممکن است مبتلا به MEN2A تشخیص داده شوند. اخیراً، MTC خانوادگی به عنوان یک نوع بالینی MEN2A طبقه‌بندی شده است که در آن MTC تنها تظاهر بیماری است. اگرچه این بیماران در معرض خطر کمی برای ابتلا به فئوکروموسیتوم و PHPT هستند، خانواده‌هایی که زمانی تصور می‌شد MTC خانوادگی دارند، بعداً دچار تظاهرات بالینی MEN2A شده‌اند و بنابراین باید از نظر ابتلا به این تومورها تحت نظر باشند.

MEN2B

MEN2B که کمتر از MEN2A شایع است، بیماری است که با MTC (تقریباً 100٪)، ساختار مارفانوئید، فیبرهای عصبی قرنیه مدوله شده، گانگلیونوروماتوز و فئوکروموسیتوم (50٪ از بیماران) مشخص می‌شود. بیماران مبتلا به MEN2B معمولاً تقریباً 10 سال زودتر از بیماران مبتلا به MEN2A به MTC مبتلا می‌شوند. بیماران MEN2B معمولاً صورتی کشیده با لب‌های بزرگ و ندولار؛ پلک‌های ضخیم و برگشته؛ و نوروم زبان و مخاط دهان دارند. بیماران همچنین ممکن است دچار ناهنجاری‌های اسکلتی مانند ژنو والگوم، پس کاووس، پای چماقی و کیفواسکولیوز شوند. نوروم‌ها اغلب در دستگاه گوارش شناسایی می‌شوند، اما ممکن است در اندام‌هایی با زیرمخاط، مانند برونش‌ها و مثانه نیز رخ دهند. علاوه بر این، اتساع شکم، مگاکولون، یبوست، … از جمله علائم MTC هستند.

سرطان مدولاری تیروئید در MEN2

MTC از سلول‌های پارافولیکولار (سلول‌های C) غده تیروئید ایجاد می‌شود که کلسی‌تونین تولید می‌کنند، هورمونی که با مهار جذب استخوان استئوکلاستیک و تحریک دفع ادراری کلسیم و فسفات، سطح کلسیم پلاسما را کاهش می‌دهد. در بیماران MEN2، MTC با ایجاد هیپرپلازی سلول C شروع می‌شود که منجر به افزایش سطح کلسی‌تونین سرم می‌شود. از آنجا که اکثر سلول‌های C در یک سوم فوقانی غده تیروئید قرار دارند، MTC معمولاً در این محل متمرکز است. MTC در بیماران مبتلا به MEN2 معمولاً دو طرفه و چند مرکزی است. سطح کلسی‌تونین سرم >1000 pg/mL و سطح بالای CEA نشان دهنده MTC است. آزمایش تحریک پنتاگاسترین مثبت و شناسایی توده تیروئید با شواهد سیتولوژیک مثبت MTC در بیوپسی آسپیراسیون با سوزن ظریف تحت هدایت سونوگرافی، تشخیص قطعی را ارائه می‌دهد. MTC یک بیماری نسبتاً تهاجمی است. بیماران ممکن است با درد گردن، توده گردنی قابل لمس یا اسهال ناشی از افزایش سطح کلسی‌تونین سرم مراجعه کنند. بیمارانی که دچار اختلال بلع و/یا گرفتگی صدا هستند، احتمالاً بیماری پیشرفته‌ای دارند. متاستاز ابتدا در غدد لنفاوی گردنی یا مدیاستن و سپس در ریه‌ها، کبد و استخوان‌ها ایجاد می‌شود. جراحی، درمان انتخابی برای MTC است.

زمان و وسعت جراحی باید بر اساس جهش RET خاص بیمار به صورت جداگانه تعیین شود تا بهترین نتیجه کلی حاصل شود (جدول 15.3). این بیماری عموماً در برابر شیمی‌درمانی مقاوم است و ید رادیواکتیو بی‌اثر است. درمان‌های هدفمند، با مهارکننده‌های تیروزین کیناز (TKI) مانند واندتانیب و کابوزانتینیب با بهبود PFS در بیماران مبتلا به MTC پیشرفته همراه هستند، اما با سمیت قابل توجهی همراه هستند و بنابراین معمولاً برای بیمارانی با بار تومور بزرگ و پیشرفت بیماری مستند در نظر گرفته می‌شوند.

ارزیابی اولیه بیماران مبتلا به MTC شامل انجام سونوگرافی گردن رحم و اندازه‌گیری سطح CEA، کلسیم و کلسی‌تونین سرم است. قبل از مداخله جراحی، PTH سرم و متانفرین‌های پلاسما و/یا نورمتانفرین‌ها باید اندازه‌گیری شوند تا فئوکروموسیتوما و PHPT رد شوند. اگر فئوکروموسیتوما وجود داشته باشد، باید قبل از تیروئیدکتومی برداشته شود تا از بحران فشار خون بالا جلوگیری شود. تیروئیدکتومی کامل با تشریح پیشگیرانه ناحیه مرکزی گردن برای بیمارانی که هیچ مدرکی از تهاجم موضعی یا متاستاز غدد لنفاوی ندارند، توصیه می‌شود. در بیمارانی که سطح کلسی‌تونین آنها بیش از ۴۰۰ پیکوگرم در میلی‌لیتر است یا شواهدی از متاستاز غدد لنفاوی وجود دارد، سی‌تی‌اسکن سه فاز گردن، قفسه سینه برای بیمارانی که هیچ مدرکی از تهاجم موضعی یا متاستاز غدد لنفاوی ندارند، توصیه می‌شود.

در بیمارانی که سطح کلسی‌تونین آنها بیش از ۴۰۰ پیکوگرم در میلی‌لیتر است یا شواهدی از متاستاز غدد لنفاوی وجود دارد، سی‌تی‌اسکن سه فاز گردن، قفسه سینه و کبد برای رد متاستاز دوردست ضروری است. بیمارانی که متاستاز غدد لنفاوی جانبی گردن را نشان می‌دهند، باید تحت تشریح جانبی گردن در سطوح IIA، III، IV و V در سمت مبتلا قرار گیرند. در بیمارانی که بیماری متاستاتیک دوردست اثبات شده دارند، ممکن است برداشتن محدود جراحی برای حفظ گفتار و بلع در نظر گرفته شود. درمان سرکوب هورمون تیروئید برای بیماران مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید (MTC) مؤثر نیست، بنابراین بیماران باید پس از تیروئیدکتومی کامل، فقط درمان جایگزینی هورمون تیروئید دریافت کنند. سطح پایه کلسی‌تونین و CEA سرم باید ۲ تا ۳ ماه پس از مداخله جراحی و هر ۶ تا ۱۲ ماه پس از آن اندازه‌گیری شود. سونوگرافی دهانه رحم باید ۶ ماه پس از برداشتن جراحی انجام شود. تشخیص کلسی‌تونین پس از تیروئیدکتومی کامل نشان می‌دهد که بیماری باقی‌مانده یا مداوم وجود دارد. بیمارانی که سطح کلسی‌تونین و CEA سرم در آنها قابل تشخیص نیست، ممکن است تنها با ارزیابی‌های بیوشیمیایی تحت نظر قرار گیرند.

هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه در MEN2A

PHPT در ۱۰ تا ۳۵ درصد از بیماران مبتلا به MEN2A رخ می‌دهد. اگرچه تشخیص و تظاهرات بالینی PHPT در MEN2A مشابه مواردی است که در موارد پراکنده یا مرتبط با MEN1 مشاهده می‌شود، مداخله جراحی برای PHPT مرتبط با MEN2A از چندین جهت مهم متفاوت است. بیماران MEN2A که در زمان تیروئیدکتومی اولیه PHPT دارند، باید تحت عمل جراحی برداشتن غدد پاراتیروئید بزرگ‌شده‌ی قابل مشاهده با پیوند خودی ساعد، پاراتیروئیدکتومی نیمه‌کامل (باقی گذاشتن یک یا بخشی از یک غده در محل خود) یا پاراتیروئیدکتومی کامل با پیوند خودی ساعد قرار گیرند. در بیمارانی که پس از تیروئیدکتومی اولیه دچار PHPT می‌شوند، مداخله جراحی باید با شناسایی غدد پاراتیروئید غیرطبیعی در تصویربرداری قبل از عمل هدایت شود و استفاده از پیوند خودی ساعد باید در نظر گرفته شود. در طول تیروئیدکتومی برای بیماران مبتلا به MEN2A، به‌ویژه افرادی که سابقه خانوادگی قوی PHPT دارند، باید غدد پاراتیروئید طبیعی بدون عروق در ساعد کاشته شود.

جدول 15.3میزان تهاجمی بودن MTC بر اساس جهش RET

فئوکروموسیتوم در MEN2

فئوکروموسیتوم‌ها – تومورهای ترشح‌کننده کاتکول‌آمین در مدولای آدرنال – در حداکثر 50٪ از بیماران MEN2A در طول عمرشان و معمولاً 10 تا 20 سال زودتر از بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم پراکنده ایجاد می‌شوند. بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم معمولاً با سردرد، تعریق، تپش قلب، فشار خون بالا و اضطراب مراجعه می‌کنند.

فئوکروموسیتوم‌ها ممکن است یک طرفه یا دو طرفه و همچنین همزمان یا غیر همزمان باشند. افزایش متانفرین‌های بدون پلاسما و نورمتانفرین‌ها یا متانفرین‌های ادراری برای تشخیص ضروری است. پس از تشخیص بیوشیمیایی، باید سی‌تی‌اسکن یا MRI شکم برای شناسایی تومور آدرنال انجام شود. اسکن متایدوبنزیل گوانیدین (MIBG) ممکن است برای تعیین محل تومور در موارد دشوار استفاده شود.

درمان انتخابی برای فئوکروموسیتوم‌ها، برداشتن جراحی است. حداقل ۱ تا ۲ هفته قبل از عمل جراحی، بیماران باید به خوبی هیدراته شوند و با یک آنتاگونیست آلفا درمان شوند. دوز اولیه توصیه شده فنوکسی بنزامین ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز با هدف دستیابی به فشار خون ۱۳۰/۸۰ میلی‌متر جیوه در حالت نشسته و ۱۰۰ میلی‌متر جیوه در حالت ایستاده است. در صورت نیاز، می‌توان از مسدودکننده‌های بتا برای دستیابی به ضربان قلب هدف ۶۰ تا ۷۰ ضربه در دقیقه در حالت نشسته و ۷۰ تا ۸۰ ضربه در دقیقه در حالت ایستاده استفاده کرد. مسدودکننده‌های بتا-۱ (آتنولول ۱۲.۵ تا ۲۵ میلی‌گرم سه بار در روز یا متوپرولول ۲۵ تا ۵۰ میلی‌گرم دو تا سه بار در روز) ترجیح داده می‌شوند و همیشه باید همراه با مسدودکننده‌های آلفا-آدرنرژیک استفاده شوند. مسدودکننده‌های بتا هرگز نباید به تنهایی یا قبل از شروع مسدودکننده‌های آلفا استفاده شوند، زیرا خطر تشدید فشار خون بالا در این بیماران وجود دارد. رایج‌ترین رویکرد جراحی در بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم یک‌طرفه، آدرنالکتومی با حداقل تهاجم است.

در MD اندرسون، ما آدرنالکتومی رتروپریتونئوسکوپی را به رویکرد لاپاروسکوپی ترانس‌پریتونئال برای بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم‌های خوش‌خیم بالینی با اندازه متوسط، ترجیح می‌دهیم. این رویکرد از نیاز به جابجایی اندام‌های جامد داخل شکمی و جابجایی در بیماران مبتلا به تومورهای دوطرفه جلوگیری می‌کند. در صورت امکان، آدرنالکتومی با حفظ قشر مغز باید در بیماران MEN2 با فئوکروموسیتوم‌های دوطرفه انجام شود زیرا این روش می‌تواند از وابستگی به کورتیکواستروئید پس از عمل در حداکثر 65٪ از بیماران جلوگیری کند. در غیر این صورت، بیمارانی که تحت آدرنالکتومی دوطرفه قرار می‌گیرند، به مکمل کورتیکواستروئید مادام‌العمر نیاز خواهند داشت. با برنامه‌ریزی دقیق قبل از عمل و تکنیک جراحی دقیق، از جمله به حداقل رساندن تشریح غیرضروری برای حفظ خون‌رسانی باقی‌مانده، آدرنالکتومی با حفظ قشر مغز را می‌توان با استفاده از تکنیک‌های کم‌تهاجمی، از جمله از طریق رویکرد رتروپریتونئوسکوپی، با موفقیت انجام داد.

تشخیص MEN2 و نقش آزمایش ژنتیک

مشاوره و آزمایش ژنتیک برای بیمارانی که به MTC، هیپرپلازی اولیه سلول C، آمیلوئیدوز لیکن پوستی یا فئوکروموسیتوم زودرس مبتلا هستند، توصیه می‌شود. آزمایش ژنتیک RET همچنین باید به بیمارانی که سابقه خانوادگی مثبت MEN2 یا FMTC دارند، پیشنهاد شود. بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به MEN2A هستند باید آزمایش ژنتیک را قبل از 5 سالگی شروع کنند و بیمارانی که در معرض خطر MEN2B هستند باید کمی پس از تولد آزمایش شوند. در صورت امکان، به همه بستگان درجه یک باید قبل از سن توصیه شده برای تیروئیدکتومی پیشگیرانه، در صورت شناسایی جهش خاص RET در یک خانواده، آزمایش ژنتیک ارائه شود.

بیماری فون هیپل-لیندو

VHL یک بیماری اتوزومال غالب است که با جهش‌های ژن VHL مشخص می‌شود و در 20 تا 75 درصد از بیماران با آسیب‌شناسی پانکراس مرتبط است. بیماران VHL اغلب دچار کیست‌های پانکراس می‌شوند، اما ۱۰ تا ۱۷ درصد آنها به PNETs مبتلا می‌شوند. سایر ویژگی‌های این بیماری شامل همانژیوبلاستوماهای سیستم عصبی، آنژیوماهای شبکیه، کارسینوم‌های کلیوی سلول شفاف، فئوکروموسیتوماها و تومورهای کیسه اندولنفاتیک است. PNETهای مرتبط با VHL معمولاً منفرد هستند اما ممکن است متعدد باشند، می‌توانند در هر جایی از پانکراس قرار داشته باشند و معمولاً در سنین پایین‌تری نسبت به PNETهای پراکنده تشخیص داده می‌شوند. PNETهای مرتبط با VHL ممکن است کندتر از PNETهای مرتبط با MEN1 باشند. متاستاز کبدی می‌تواند رخ دهد اما در تومورهای کمتر از ۳ سانتی‌متر غیرمعمول است. هنگام ارزیابی ضایعات کیستیک در بیماران مبتلا به VHL، مهم است که به خاطر داشته باشید که کیست‌های خوش‌خیم پانکراس بسیار شایع‌تر از PNETهای کیستیک هستند.

توبروس اسکلروزیس

توبروس اسکلروزیس یک اختلال نادر و اتوزومال غالب است که با جهش در ژن TSC1 روی کروموزوم 9q34 یا ژن TSC2 روی کروموزوم 16p13.3 مرتبط است. توبرین، محصول ژن TSC2 که با رشد و تکثیر سلولی مرتبط است، با ایجاد تومورهای بدخیم PNET در بیماران توبروس اسکلروزیس مرتبط دانسته شده است.

بیماری فون رکلینگهاوزن

بیماری فون رکلینگهاوزن که با جهش ژن سرکوبگر تومور NF1 نیز شناخته می‌شود، با ایجاد نوروفیبروم‌ها، ماکول‌های کافه او لیت، گلیوم‌های بینایی، ندول‌های لیش، ضایعات استخوانی، کوتاهی قد، ناتوانی‌های یادگیری و ماکروآنسفالی بروز می‌کند. فئوکروموسیتوم‌های بدخیم شایع‌ترین بدخیمی غدد درون‌ریز مرتبط با NF1 هستند. با این حال، گزارش‌های موردی کمی از انسولینوماهای پانکراس و سوماتوستاتینوماهای دوازدهه منتشر شده است.