بدخیمی‌های قفسه سینه

نئوپلاسم‌های اولیه ریه

در سال ۲۰۱۶، سرطان ریه حدود ۱۵۸۰۰۰ مرگ و ۲۲۴۰۰۰ مورد جدید سرطان را در ایالات متحده به خود اختصاص داده است. با تقریباً ۲۷٪ از کل مرگ و میرهای ناشی از سرطان که به سرطان ریه نسبت داده می‌شود، این سرطان شایع‌ترین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در مردان و زنان است و تعداد بیشتری از سه سرطان شایع بعدی (سینه، پروستات و روده بزرگ) را در مجموع می‌کشد. خوشبختانه، همانطور که در شکل ۷.۱ مشاهده می‌شود، میزان کلی مرگ و میر ناشی از سرطان ریه بر اساس سن شروع به کاهش کرده است. این روند به کاهش کلی تعداد مردان سیگاری و عدم افزایش بیشتر تعداد زنان سیگاری نسبت داده شده است. متأسفانه، این خبر خوب با افزایش نگران‌کننده سیگار کشیدن در بین برخی از گروه‌های سنی اقلیت و نوجوانان در تضاد است. میزان بقای کلی ۵ ساله برای سرطان ریه تنها ۱۸٪ است، در درجه اول به این دلیل که این بیماری معمولاً در زمان تشخیص پیشرفته است. با این حال، اگر بیماری در مراحل اولیه تشخیص داده و درمان شود، میزان بقای ۵ ساله به ۶۰٪ نزدیک می‌شود.

اپیدمیولوژی

سیگار کشیدن علت اصلی بیش از ۸۰٪ سرطان‌های ریه است.

دومین علت شایع سرطان ریه، قرار گرفتن در معرض رادون است. سومین علت شایع، دود دست دوم است که خطر ابتلا به سرطان ریه را ۳۰٪ افزایش می‌دهد. با وجود ارتباط قوی بین سرطان ریه و سیگار کشیدن، سرطان ریه تنها در ۱۵٪ از سیگاری‌های قهار ایجاد می‌شود. آمفیزم غول‌پیکر و بیماری انسدادی راه هوایی می‌توانند به طور هم افزایی با سیگار کشیدن باعث ایجاد سرطان ریه شوند، شاید به دلیل پاکسازی و به دام انداختن ضعیف مواد سرطان‌زا. علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض مواد سرطان‌زای صنعتی و محیطی، از جمله آزبست، اورانیوم، کادمیوم، آرسنیک و ترپن‌ها، در این امر دخیل بوده‌اند.

پاتولوژی

سرطان ریه را می‌توان به طور کلی به دو گروه تقسیم کرد: کارسینوم ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) و کارسینوم ریه سلول کوچک (SCLC). این یک تقسیم‌بندی رایج است زیرا در بیشتر موارد، NSCLC اغلب با جراحی در صورت موضعی بودن تومور مدیریت می‌شود، در حالی که SCLC تقریباً همیشه با شیمی‌درمانی با یا بدون پرتودرمانی مدیریت می‌شود. سه نوع اصلی NSCLC عبارتند از آدنوکارسینوما، کارسینوم سلول سنگفرشی و کارسینوم سلول بزرگ (جدول 7.1).

کارسینوم ریه سلول غیرکوچک

آدنوکارسینوم شایع‌ترین نوع NSCLC است و بیش از 40٪ موارد را تشکیل می‌دهد. این شایع‌ترین سرطان ریه است که در افراد غیرسیگاری و زنان یافت می‌شود. ضایعات معمولاً در حاشیه ریه قرار دارند و حتی در مواجهه با تومورهای اولیه کوچک، احتمال بیشتری برای ایجاد متاستاز سیستمیک دارند.

کارسینوم سلول برونکوآلوئولار/آدنوکارسینوم با رشد لپیدی زیرمجموعه‌ای از آدنوکارسینوم است. به نظر می‌رسد میزان بروز این تومور در حال افزایش است. این بیماری بیشتر در زنان و افراد غیرسیگاری رخ می‌دهد و می‌تواند به صورت یک توده منفرد، کدورت شیشه‌ای مات، ندول‌های متعدد یا یک ارتشاح تظاهر کند. سیر بالینی می‌تواند از پیشرفت کند تا انتشار سریع و منتشر متغیر باشد. این کارسینوم، که با تکثیر سلول‌های توموری در امتداد سطح دیواره‌های آلوئولی سالم بدون تهاجم استرومایی یا عروقی تعریف می‌شود، اکنون به عنوان آدنوکارسینوم با رشد لپیدی شناخته می‌شود.

شکل ۷.۱ نرخ مرگ و میر سالانه ناشی از سرطان بر اساس سن برای انواع سرطان‌های منتخب در مردان (الف) و زنان (ب)، ایالات متحده، ۱۹۳۰ تا ۲۰۰۱.

جدول7.1فراوانی زیرگروه‌های بافت‌شناسی سرطان اولیه ریه

کارسینوم سلول سنگفرشی تقریباً 25٪ از کل سرطان‌های ریه را تشکیل می‌دهد. اکثر آنها (66٪) به صورت ضایعات مرکزی بروز می‌کنند و کاویتاسیون در 7٪ تا 10٪ موارد مشاهده می‌شود. برخلاف آدنوکارسینوما، تومور اغلب موضعی باقی می‌ماند و تمایل دارد به جای گسترش سیستمیک، در لوب ریوی یا غدد لنفاوی منطقه‌ای گسترش یابد. تهاجم به دیواره قفسه سینه، مدیاستن یا سایر اندام‌های داخل قفسه سینه نیز شناخته شده است.

کارسینوم سلول بزرگ تقریباً 7٪ تا 10٪ از کل سرطان‌های ریه را تشکیل می‌دهد. از نظر بالینی، کارسینوم‌های سلول بزرگ رفتاری تهاجمی دارند و متاستازهای اولیه به غدد لنفاوی منطقه‌ای در مدیاستن و مکان‌های دور مانند مغز دارند.

کارسینوم ریه سلول کوچک

کارسینوم سلول کوچک به دلیل شباهت‌های فراساختاری و ایمونوهیستوشیمی با کارسینوم نورواندوکرین مرتبط است. اعتقاد بر این است که کارسینوم‌های سلول کوچک طیفی از بیماری را نشان می‌دهند که با تومور کارسینوئید خوش‌خیم/معمولی با تمایز خوب شروع می‌شود، به سمت کارسینوئیدهای آتیپیک با تمایز کمتر متوسط یا کارسینوم‌های نورواندوکرین حرکت می‌کند و با کارسینوم‌های سلول کوچک بدخیم تمایز نیافته پایان می‌یابد. کارسینوم‌های سلول کوچک که تمایل به رشد سریع دارند و با گسترش متاستاتیک و منطقه‌ای تظاهر می‌کنند، معمولاً با شیمی‌درمانی با یا بدون پرتودرمانی درمان می‌شوند. حتی با حجم بیماری به ظاهر کم داخل قفسه سینه، متاستازهای مغزی ممکن است رخ دهد. بنابراین، پرتودرمانی پیشگیرانه کل مغز در همه موارد کارسینوم ریه سلول کوچک نشان داده شده است.

کارسینوئیدها معمولاً از برونش‌های اصلی منشأ می‌گیرند و به همین دلیل اغلب تومورهای مرکزی هستند که اغلب با سرفه یا خلط خونی تظاهر می‌کنند. متاستازها نادر هستند و جراحی اغلب درمان‌کننده است. از نظر ایمونوهیستوشیمی، کارسینوئیدها تقریباً بدون استثنا انولاز، کروموگرانین و سیناپتوفیزین اختصاصی نورون را بیان می‌کنند. کارسینوم‌های نورواندوکرین یا کارسینوئیدهای آتیپیک نسبت به کارسینوئیدهای معمولی، بیشتر در محیط پیرامونی رخ می‌دهند و سیر تهاجمی‌تری دارند، اگرچه جراحی همچنان باید بر اساس مرحله بالینی در نظر گرفته شود.

بدون رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی مناسب، ممکن است سهواً به عنوان کارسینوم‌های سلول بزرگ طبقه‌بندی شوند؛ رنگ‌آمیزی Ki67 برای تخمین میزان تهاجمی بودن رفتار آنها و راهنمایی برای درمان سیستمیک استفاده می‌شود.

تشخیص

علائم و نشانه‌های سرطان ریه به اندازه و محل تومور در قفسه سینه بستگی دارد. برخی از تومورها ممکن است باعث سرفه، خلط خونی، تنگی نفس، خس خس سینه و تب (اغلب به دلیل عفونت ناشی از انسداد تومور پروگزیمال برونش) شوند. گسترش منطقه‌ای تومور در قفسه سینه می‌تواند منجر به افیوژن پلور یا درد دیواره قفسه سینه شود. علائم کمتر شایع عبارتند از سندرم ورید اجوف فوقانی، سندرم پانکوست (درد شانه و بازو، سندرم هورنر [میوز، پتوز، عدم تعریق] و ضعف یا آتروفی عضلات دست) و درگیری عصب حنجره‌ای راجعه، عصب فرنیک، عصب واگ یا مری. سندرم‌های پارانئوپلاستیک در 10٪ از بیماران مبتلا به سرطان ریه، و بیشتر در افراد مبتلا به SCLC، یافت می‌شوند. این سندرم‌ها متعدد هستند و می‌توانند سیستم‌های غدد درون‌ریز، عصبی، اسکلتی، خونی و پوستی را تحت تأثیر قرار دهند. با استفاده مکرر از توموگرافی کامپیوتری (CT)، تعدادی از تومورها به طور تصادفی در بیماران بدون علامت کشف می‌شوند. رادیوگرافی استاندارد قفسه سینه (CXR) اولین مطالعه تشخیصی برای ارزیابی کارسینوم ریه مشکوک است و به طور معمول با CT دنبال می‌شود.

CT باید شامل تصویربرداری از کبد و غدد فوق کلیوی باشد تا دو محل شایع برای متاستازهای داخل شکمی را رد کند. سی‌تی‌اسکن با کنتراست داخل وریدی به ارزیابی گسترش موضعی به سایر ساختارهای قفسه سینه و وجود آدنوپاتی مدیاستن کمک می‌کند. در حال حاضر، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) اطلاعات کمی به اطلاعات به‌دست‌آمده از تصویربرداری سی‌تی‌اسکن اضافه می‌کند، اگرچه هنگام ارزیابی تومورهای شیار فوقانی با نگرانی از درگیری عصبی-عروقی یا ستون فقرات، نشان داده می‌شود. توموگرافی انتشار پوزیترون (PET)، به‌ویژه PET-CT یکپارچه، به روشی رایج برای تشخیص ندول‌های خوش‌خیم از بدخیم ریوی تبدیل شده است. اگرچه دقت اسکن PET در ارزیابی ندول ریوی در برخی مطالعات می‌تواند از 90٪ فراتر رود، پزشکان باید توجه داشته باشند که اسکن‌های PET منفی کاذب در بیمارانی با نئوپلاسم‌هایی با فعالیت متابولیک پایین (کارسینوئیدها و آدنوکارسینوم‌های رشد لپیدی) رخ می‌دهد.

حتی با پیشرفت در تصویربرداری، تأیید بافت‌شناسی همیشه برای تشخیص بیماری خوش‌خیم از بدخیم و تعیین نوع بافت‌شناسی سرطان مورد نیاز است. برای یک ضایعه منفرد با شاخص بالای سوءظن (با استفاده از معیارهای فلایشنر بر اساس اندازه، رشد و رده خطر بیمار)، تأیید بافت‌شناسی را می‌توان در زمان جراحی (توراکوتومی یا جراحی قفسه سینه با کمک ویدئو [VATS]) با استفاده از برش یخ‌زده رزکسیون گوه‌ای یا بیوپسی سوزنی به دست آورد.

اگر جراحی فوری مناسب نباشد، می‌توان بافت تومور را از طریق سیتولوژی خلط، برونکوسکوپی یا بیوپسی برای ضایعات مرکزی؛ از طریق بیوپسی هدایت‌شده توسط ناوبری الکترومغناطیسی برونش یا آسپیراسیون با سوزن ظریف (FNA) برای ضایعات محیطی‌تر؛ یا از طریق بیوپسی سوزنی یا FNA با هدایت سی‌تی‌اسکن، تهیه کرد.

بیماران مبتلا به ضایعات خوش‌خیم باید برای رشد دوره‌ای با تصویربرداری مقطعی که هر 6 ماه یکبار و حداقل به مدت 2 سال انجام می‌شود، تحت نظر باشند تا از پایداری بیماری اطمینان حاصل شود.

مرحله‌بندی

هدف اصلی مرحله‌بندی قبل از درمان، تعیین وسعت بیماری است تا بتوان پیش‌آگهی و درمان را تعیین کرد. در سرطان ریه کوچک (SCLC)، اکثر بیماران با بیماری متاستاتیک یا پیشرفته موضعی-منطقه‌ای مراجعه می‌کنند. یک سیستم دو مرحله‌ای ساده، SCLC را به عنوان بیماری محدود یا گسترده طبقه‌بندی می‌کند. بیماری محدود به یک همی‌توراکس، گره‌های لنفاوی هیلار یا مدیاستن همان طرف یا طرف مقابل و گره‌های لنفاوی فوق ترقوه‌ای همان طرف محدود می‌شود. بیماری گسترده به گره‌های فوق ترقوه‌ای طرف مقابل یا مکان‌های دور مانند ریه، کبد، مغز یا مغز استخوان طرف مقابل گسترش یافته است. مرحله‌بندی برای سرطان ریه کوچک (SCLC) نیاز به اسکن PET-CT کل بدن و MRI مغز دارد. سیستم مرحله‌بندی برای NSCLC – سیستم بین‌المللی مرحله‌بندی سرطان ریه یا سیستم بین‌المللی مرحله‌بندی (ISS) – ابتدا در سال ۱۹۸۵ پیشنهاد شد. این سیستم بر اساس طبقه‌بندی تومور، غدد لنفاوی و متاستاز (TNM) است. میزان بقای بیماران مبتلا به NSCLC بر اساس مرحله بیماری در شکل ۷.۲ نشان داده شده است. به دلیل ناهمگونی درون گروه‌ها، سیستم مرحله‌بندی به طور مداوم اصلاح شده است، و جدیدترین نسخه راهنمای مرحله‌بندی سرطان AJCC، ویرایش هشتم، در اواخر سال ۲۰۱۶ منتشر شد. این نسخه اصلاح بیشتری در وضعیت T و همچنین زیرگروه‌های اضافی برای بیماری متاستاتیک دارد که خارج از محدوده این فصل است.

مرحله‌بندی NSCLC شامل شرح حال پزشکی کامل و معاینه فیزیکی، عکس‌برداری قفسه سینه (CXR)، سی‌تی‌اسکن قفسه سینه و بالای شکم و اسکن PET-CT برای جستجوی متاستازهای مخفی است. متأسفانه، سی‌تی‌اسکن نمی‌تواند به طور قطعی درگیری غدد لنفاوی مدیاستن را پیش‌بینی کند زیرا همه غدد لنفاوی بدخیم بزرگ نمی‌شوند و بسیاری از غدد بزرگ شده به دلیل عفونت قبلی، به سادگی بزرگتر هستند. غدد لنفاوی بزرگتر از 1 سانتی‌متر در محور کوتاه، 30٪ احتمال خوش‌خیم بودن دارند، در حالی که غدد لنفاوی کوچکتر از 1 سانتی‌متر همچنان 15٪ احتمال وجود تومور دارند. PET-CT در ارزیابی بیماری N2 مدیاستن، ارزش پیش‌بینی منفی بالاتری دارد (96٪)، اگرچه ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری گرانولوماتوز، فرآیندهای التهابی و ندول‌های روماتوئید، نتایج مثبت کاذب رخ دهد.

بیمارانی که علائم نامحسوس متاستازهای دوردست احتمالی دارند، باید با دقت بیشتری معاینه شوند و اسکن PET در این شرایط یک آزمایش ایده‌آل است. یک محل منفرد متاستاز احتمالی توسط PET نیاز به بیوپسی از محل مورد نظر دارد. بیمارانی که در سی‌تی‌اسکن، بزرگ شدن مجزای غدد لنفاوی دارند، صرف نظر از یافته‌های PET، باید تحت تأیید بافتی این غدد قرار گیرند.

انجمن‌های پزشکی متعددی تأیید بافتی بیماری مدیاستن مثبت با PET را توصیه می‌کنند. برعکس، اکثر محققان همچنین موافقند که بیماران مبتلا به سرطان ریه در مراحل اولیه (T1N0) که مدیاستن آنها PET-CT منفی است، لزوماً نیازی به مرحله‌بندی تهاجمی مدیاستن برای اثبات عاری بودن مدیاستن از بیماری ندارند، زیرا اضافه کردن مدیاستنوسکوپی تنها کمتر از 10٪ تشخیص مثبت گره‌های N2 را در چنین شرایطی به دست می‌آورد. در مورد روش نمونه‌برداری مدیاستن، هم مدیاستنوسکوپی گردنی و هم سونوگرافی اندوبرونشیال (EBUS) همراه با بیوپسی مناسب هستند. برداشت بافت لنفاوی باید مستند شود تا کیفیت نمونه‌برداری از گره‌ها تضمین شود. MRI مغز در تومورهای بزرگتر یا مرکزی یا بیماری مرحله II بالینی نشان داده شده است. برای توصیه‌های بیشتر در مورد مرحله‌بندی و الگوریتم‌های درمانی، می‌توان به دستورالعمل‌های شبکه جامع ملی سرطان مراجعه کرد.

شکل ۷.۲ بقای تجمعی بر اساس مرحله بالینی سرطان ریه سلول غیرکوچک.

درمان

ارزیابی قبل از درمان

پس از اینکه بیمار از نظر بالینی با آزمایش‌های غیرتهاجمی مرحله‌بندی شد، باید یک ارزیابی فیزیولوژیکی برای تعیین توانایی بیمار در تحمل روش‌های درمانی مختلف انجام شود. علاوه بر ارزیابی کلی وضعیت کلی پزشکی بیمار، باید به سیستم‌های قلبی عروقی و تنفسی توجه ویژه‌ای شود. غربالگری قلبی عروقی باید شامل شرح حال و معاینه فیزیکی و همچنین عکس قفسه سینه (CXR) و الکتروکاردیوگرافی باشد. بیمارانی که علائم و نشانه‌های بیماری قلبی قابل توجه دارند باید تحت آزمایش‌های غیرتهاجمی بیشتری از جمله تست ورزش، اکوکاردیوگرافی یا اسکن پرفیوژن هسته‌ای قرار گیرند. مشکلات قلبی برگشت‌پذیر قابل توجه باید قبل از شروع درمان (یعنی شیمی‌درمانی، پرتودرمانی یا جراحی) مورد بررسی قرار گیرند.

ذخیره ریوی بیماران مبتلا به سرطان ریه معمولاً در نتیجه سوءمصرف دخانیات کاهش می‌یابد. اسپیرومتری ساده یک آزمایش غربالگری اولیه عالی برای تعیین کمیت ذخیره ریوی بیمار و توانایی تحمل برداشتن جراحی است. حجم بازدمی اجباری پیش‌بینی‌شده پس از عمل (FEV1) کمتر از 40٪ مقدار پیش‌بینی‌شده یا کمتر از 0.8 لیتر با افزایش خطر عوارض حین عمل، نارسایی تنفسی و مرگ همراه است. FEV1 پیش‌بینی‌شده پس از عمل با کم کردن سهم ریه‌ای که قرار است برداشته شود از FEV1 قبل از عمل تخمین زده می‌شود. در موارد خاص، ریه‌ای که قرار است برداشته شود به دلیل تومور، آتلکتازی یا پنومونیت سهم زیادی در FEV1 قبل از عمل ندارد. بنابراین، تعیین دقیق‌تر FEV1 پیش‌بینی‌شده پس از عمل را می‌توان با انجام اسکن تهویه-پرفیوژن و کم کردن سهم دقیق ریه‌ای که قرار است برداشته شود، به دست آورد.

در بیماران با عملکرد خوب با معیارهای اسپیرومتری مرزی، می‌توان مطالعات مصرف اکسیژن را انجام داد که هم ظرفیت تنفسی و هم ظرفیت قلبی را اندازه‌گیری می‌کند. حداکثر مصرف اکسیژن (VO2 max) بیش از 15 میلی‌لیتر در دقیقه بر کیلوگرم نشان دهنده خطر کم است، در حالی که VO2 max کمتر از 10 میلی‌لیتر در دقیقه به ازای هر کیلوگرم با خطر بالا (میزان مرگ و میر بیش از 30٪ در برخی سری‌ها) همراه است. عوامل خطر دیگر برای رزکسیون ریه شامل ظرفیت انتشار پیش‌بینی شده پس از عمل یا حداکثر تهویه ارادی کمتر از 40٪ و هیپرکاربی (>45 میلی‌متر CO2) یا هیپوکسمی (<60 میلی‌متر O2) در گازهای خون شریانی قبل از عمل است. برای خلاصه‌ای از طبقه‌بندی خطر، به جدول 7.2 مراجعه کنید. این آزمایش‌ها همراه با ارزیابی بالینی (6 دقیقه پیاده‌روی و تعداد پله‌های بالا رفته)، می‌توانند به شناسایی بیمارانی که در معرض خطر بالای عوارض در حین و پس از رزکسیون جراحی هستند، کمک کنند. آموزش قبل از عمل با اسپیرومتر تشویقی، شروع گشادکننده‌های برونش، کاهش وزن، تغذیه مناسب و ترک سیگار حداقل ۲ هفته قبل از عمل می‌تواند به کاهش عوارض و بهبود عملکرد در اسپیرومتری برای بیماران با ذخیره ریوی حاشیه‌ای کمک کند.

جدول7.2 ارزیابی ریوی و خطر رزکسیون قفسه سینه

شکل ۷.۳ الگوریتم درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک.

درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک

در مراحل اولیه NSCLC، جراحی بخش مهمی از درمان است. متاسفانه، بیش از 50 تا 70 درصد از بیماران NSCLC با بیماری پیشرفته مراجعه می‌کنند که جراحی به تنهایی گزینه مناسبی برای آنها نیست. الگوریتمی برای درمان بر اساس مرحله بالینی در شکل 7.3 ارائه شده است. بیماران دارای وضعیت فیزیولوژیکی مناسب با ضایعات در مراحل اولیه (مرحله I یا II) با جراحی درمان می‌شوند. در صورت عدم تحمل لوبکتومی، برداشتن کمتر (مانند سگمنتکتومی یا برداشتن گوه‌ای) یا درمان غیرجراحی (مانند پرتودرمانی استریوتاکتیک) توصیه می‌شود. میزان بقای پنج ساله به ترتیب 60 تا 70 درصد و 39 تا 43 درصد برای بیماران مبتلا به بیماری در مراحل I و II قابل دستیابی است. درگیری دیواره قفسه سینه بدون گسترش غدد لنفاوی (T3N0) به عنوان ضایعه در مراحل اولیه (مرحله IIb) در نظر گرفته می‌شود. اگر این بیماران به دلیل وضعیت پزشکی نامناسب نتوانند جراحی را تحمل کنند، پرتودرمانی قطعی همراه با شیمی درمانی می‌تواند منجر به میزان بقای 15 تا 35 درصد شود. بقیه بیماران مبتلا به بیماری مرحله IIIa (بیماری N2 یا دیواره قفسه سینه با درگیری غدد لنفاوی) معمولاً پاسخ ضعیفی به جراحی به تنهایی دارند و میزان بقای 5 ساله آنها کمتر از 15٪ است. بر اساس مطالعات قبلی، درمان القایی نسبت به درمان کمکی پس از عمل برای NSCLC با درگیری غدد لنفاوی N2 ترجیح داده شده است.

با این حال، سری‌های گذشته‌نگر اخیر نتایج مشابهی را با شیمی‌درمانی کمکی برای بیماری N2 نشان داده‌اند. ترجیحاً، درمان القایی برای همه بیماران مبتلا به بیماری مرحله IIIa که بیوپسی ایستگاه غدد لنفاوی مدیاستن آنها را ثابت کرده و گمان می‌رود کاندید رزکسیون باشند، توصیه می‌شود. بیمارانی که هنوز پس از درمان القایی به پنومونکتومی نیاز دارند، ممکن است به دلیل خطر بالاتر مرگ و میر پس از پنومونکتومی، با شیمی‌درمانی قطعی بهتر درمان شوند. درمان استاندارد برای مبتلایان به بیماری مرحله IIIb یا IV شامل شیمی‌درمانی (دبلت‌های مبتنی بر پلاتین) و پرتودرمانی قطعی برای کنترل یا تسکین بیماری موضعی است. بقای بهبود یافته زمانی حاصل می‌شود که شیمی‌درمانی با پرتودرمانی ترکیب شود، اگرچه میزان عوارض افزایش می‌یابد. تومورهای مرحله IIIb معمولاً با شیمی‌درمانی همزمان قطعی مدیریت می‌شوند. آنها عموماً از نظر جراحی درمان نمی‌شوند زیرا درگیری مدیاستن سمت مقابل، نشان‌دهنده زیست‌شناسی تهاجمی بیماری است.

برداشتن جراحی می‌تواند زمانی در نظر گرفته شود که بیمار پاسخ قابل توجهی به درمان نشان دهد و فاصله طولانی بدون پیشرفت داشته باشد، اگرچه این یک استثنای نادر است. بیماری متاستاتیک فقط در شرایط غیرمعمول متاستاز منفرد مغز یا آدرنال با تومور اولیه ریه با گره منفی، به صورت جراحی درمان می‌شود. گزارش‌های متعددی کنترل موضعی بهتر (در مغز و ریه) را با جراحی در زیرمجموعه‌ای از بازماندگان طولانی مدت ثبت کرده‌اند. با این حال، وجود گره‌های مدیاستن، برداشتن جراحی را منع می‌کند و پرتودرمانی را برای تومور اولیه ریه الزامی می‌کند. در یک کارآزمایی تصادفی الیگومتاستاتیک اخیر، میزان بقای بدون پیشرفت پس از کنترل بیماری موضعی-منطقه‌ای با جراحی یا پرتودرمانی برای حداکثر سه محل متاستاتیک، در مقایسه با میزان بقا با شیمی‌درمانی به تنهایی، بهبود یافته است. بیماران پس از چهار دوره شیمی‌درمانی به صورت تصادفی به درمان سیستمیک‌تر یا کنترل بیماری موضعی-منطقه‌ای و الیگومتاستاتیک با جراحی یا پرتودرمانی تقسیم شدند. این مطالعه به دلیل رسیدن به نتیجه اولیه مطالعه قبل از اتمام کارآزمایی، زودتر از موعد متوقف شد.

جراحی

پنومونکتومی

برداشتن کل ریه در ابتدا رایج‌ترین عمل جراحی برای NSCLC بود؛ اکنون کمتر از 20٪ از کل جراحی‌های برداشتن ریه را تشکیل می‌دهد. این عمل با مرگ و میر (4٪ تا 10٪) و عوارض بیشتری نسبت به لوبکتومی آناتومیک همراه است. پیشرفت در تکنیک‌های بازسازی برونکوپلاستیک و عروقی، نیاز به پنومونکتومی را حتی در مواجهه با تومورهای مرکزی یا تومورهایی که برونش‌های لوبار یا شریان ریوی را درگیر می‌کنند، بیش از پیش برطرف کرده است.

لوبکتومی

لوبکتومی “کار اصلی” جراحی سرطان ریه است. این عمل رایج‌ترین عمل انجام شده برای سرطان ریه است که میزان مرگ و میر حوالی عمل آن بسته به طبقه‌بندی خطر تقریباً 2٪ است.

از دیدگاه انکولوژیک، لوبکتومی معمولاً به حذف کامل تومور همراه با برداشتن غدد لنفاوی داخل لوبار و مسیر لنفاوی منجر می‌شود. این روشی است که تمام روش‌ها و روش‌های درمانی دیگر برای سرطان ریه موضعی با آن سنجیده می‌شوند.

برش‌های کمتر

سگمانتکتومی‌ها و برش‌های گوه‌ای غیرآناتومیکی ممکن است در مقایسه با لوبکتومی با افزایش عود موضعی همراه باشند. اجماع عمومی این است که این روش‌ها باید عمدتاً در بیماران پرخطر با ذخیره ریوی محدود و تومورهای کمتر از 2 سانتی‌متر انجام شوند که ممکن است لوبکتومی را تحمل نکنند. ظهور غربالگری سی‌تی‌اسکن برای سرطان ریه منجر به افزایش شناسایی سرطان‌های اولیه ریه در مراحل اولیه علاوه بر همتایان پیش بدخیم آنها مانند آدنوکارسینوم درجا یا هیپرپلازی آدنوماتوز آتیپیک شده است. استفاده از رزکسیون‌های کمتر برای این ضایعات در مراحل اولیه در حال حاضر در یک کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده فاز III (CALGB 140543) در حال بررسی است.

جراحی کم تهاجمی قفسه سینه

جراحی کم تهاجمی قفسه سینه، اگرچه در ابتدا فقط برای تومورهای مراحل اولیه استفاده می‌شد، اما به عنوان تکنیک ترجیحی برای بسیاری از بدخیمی‌های اولیه قفسه سینه ظهور کرده است و توراکوتومی برای بیماری‌های پیشرفته‌تر یا برداشتن‌های پیچیده در نظر گرفته می‌شود. حجم فزاینده‌ای از مقالات علمی نشان می‌دهد که تکنیک‌های کم تهاجمی از نظر انکولوژیکی معادل برداشتن باز هستند و ممکن است با بهبود عوارض حین عمل همراه باشند. موارد منع مطلق کمی برای رویکرد ویدئویی وجود دارد و اگرچه درجه سختی با درگیری دیواره قفسه سینه، تومورهای مرکزی، آدنوپاتی قابل توجه هیلار یا غدد لنفاوی هیلار کلسیفیه افزایش می‌یابد، بیماران مبتلا به این بیماری‌ها اغلب می‌توانند با خیال راحت از طریق یک تکنیک کم تهاجمی درمان شوند. توراکوتومی قبلی یک منع مطلق نیست زیرا درجه چسبندگی و توانایی بسیج ریه به اندازه کافی در بین بیماران متفاوت است. درجه آمفیزم، بیماری‌های همراه و سن، موارد منع مصرف نیستند و بیمارانی که تحت عمل جراحی توراکوتومی استاندارد قرار می‌گیرند، درمان متفاوتی نسبت به بیمارانی که تحت عمل جراحی توراکوتومی استاندارد قرار می‌گیرند، دریافت نمی‌کنند. اخیراً، تکنیک‌های رباتیک در جراحی قفسه سینه جایگاه خود را پیدا کرده‌اند. اگرچه نتایج بالینی و انکولوژیک احتمالاً معادل نتایج جراحی قفسه سینه با کمک رباتیک است، اما مقرون به صرفه بودن اجرای جراحی قفسه سینه با کمک رباتیک هنوز مشخص نشده است.

عمل‌های طولانی مدت

پیشرفت در جراحی و مراقبت‌های ویژه، امکان برداشتن تومورهای خاصی را که قبلاً غیرقابل برداشت در نظر گرفته می‌شدند، با عوارض و مرگ و میر قابل قبول فراهم کرده است. برداشتن کارنال، برداشتن آستین و برداشتن طولانی مدت برای تومورهای شیار فوقانی با همی ورتبرکتومی و ابزارگذاری ستون فقرات، اکنون می‌تواند در زیرمجموعه کوچکی از بیمارانی که تومورهای آنها قبلاً از نظر جراحی غیرقابل برداشت در نظر گرفته می‌شدند، انجام شود. این روش‌ها فقط باید در بیمارانی انجام شوند که درگیری غدد لنفاوی مدیاستن ندارند، زیرا میزان بقای 5 ساله برای بیمارانی که در صورت درگیری غدد لنفاوی، برداشت‌های گسترده داشته‌اند، کمتر از 5٪ است. مراقبت‌های چندرشته‌ای باتجربه هنگام رسیدگی به چنین بیماری پیشرفته‌ای بسیار مهم است.

تشریح غدد لنفاوی مدیاستن

تشریح کامل غدد لنفاوی مدیاستن دقت مرحله‌بندی سرطان ریه را بهبود می‌بخشد، اندیکاسیون‌های درمان کمکی بعدی را بهبود می‌بخشد و ممکن است عود موضعی-منطقه‌ای را کاهش دهد، اما بهبود در بقای کلی به طور قطعی نشان داده نشده است. در دستان باتجربه، میزان عوارض مرتبط با افزودن تشریح کامل غدد لنفاوی در مقایسه با میزان مرتبط با نمونه‌برداری غدد لنفاوی (برداشتن یک یا دو غده فقط از هر ایستگاه غدد لنفاوی قابل دسترس) افزایش نیافته است.

تخریب با فرکانس رادیویی و پرتودرمانی هدفمند

علاقه به درمان‌های موضعی غیرجراحی در سال‌های اخیر افزایش یافته است، به منظور ارائه درمان‌های درمانی هدفمند به بیماران مبتلا به سرطان ریه در مراحل اولیه که یا تمایلی به انجام رزکسیون ریوی با عمل جراحی ندارند یا برای انجام آن مناسب نیستند. با ظهور پرتودرمانی استریوتاکتیک بدن (SBRT) که با نام پرتودرمانی استریوتاکتیک بدن تخریبی (SABR) نیز شناخته می‌شود و نتایج کوتاه‌مدت امیدوارکننده در بیماران غیرقابل جراحی، استفاده از SBRT به عنوان درمان خط اول برای بیماران مبتلا به NSCLC قابل برداشت و ذخیره ریوی کافی، در بین متخصصان انکولوژی پرتودرمانی رو به افزایش است. دو کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده فاز III (ROSEL و STARS) به دنبال پاسخ به سوال معادل بودن SBRT با رزکسیون جراحی بودند. متأسفانه، هیچ‌کدام نتوانستند تعداد کافی از بیماران را (تنها 3٪ از میزان مورد انتظار) به خود اختصاص دهند. در یک نشریه بحث‌برانگیز، داده‌های دو کارآزمایی در تجزیه و تحلیل 58 بیمار ادغام شدند و نویسندگان نتیجه گرفتند که SBRT حداقل معادل لوبکتومی برای NSCLC در مراحل اولیه است. در مقابل، بررسی پایگاه داده ملی سرطان نشان داد که SBRT از نظر بقای کلی در 5 سال (29٪ در مقابل 59٪) بسیار پایین‌تر از لوبکتومی جراحی است. با توجه به فقدان شواهد سطح I و عدم قطعیت در مورد پیامدهای بلندمدت، نقش SBRT/SABR برای سرطان ریه در مراحل اولیه، بهتر است برای بیمارانی در نظر گرفته شود که بیماری‌های همراه مانع از برداشتن جراحی می‌شوند.

شیمی درمانی

تقریباً 50٪ از بیماران مبتلا به NSCLC با گسترش خارج قفسه سینه مراجعه می‌کنند و 15٪ دیگر نمی‌توانند تحت عمل جراحی برداشتن تومور قرار گیرند زیرا تومورهای پیشرفته موضعی آنها غیرقابل برداشتن هستند یا به دلیل ذخیره ریوی ناکافی بیماران. علاوه بر این، بقای طولانی مدت برای بیمارانی که تحت عمل جراحی برداشتن کامل تومورهای مرحله II یا IIIa قرار می‌گیرند، به ترتیب کمتر از 50٪ و 30٪ است. بنابراین، استفاده از شیمی درمانی کمکی برای درمان بیماران مبتلا به تومورهای غیرقابل برداشتن و بهبود نتایج بیماران مبتلا به تومورهای قابل برداشتن، یک حوزه تحقیقاتی مداوم است. متاآنالیز ارزیابی سیس پلاتین کمکی ریه (LACE) نشان داد که شیمی‌درمانی پس از جراحی برای کارسینوم ریه مرحله II و III، 5٪ مزیت بقا بیشتر را به همراه دارد.

پس از جراحی برای سرطان ریه مرحله II و III تجویز شد. این داده‌ها منجر به آزمایش‌های بزرگ کمکی متعددی در اروپا و آمریکا شد. اولین مطالعه مثبت گزارش شده، آزمایش بین‌المللی سرطان ریه کمکی بود که نزدیک به ۱۹۰۰ بیمار مبتلا به بیماری مرحله I، II یا IIIa را که تحت عمل جراحی کامل قرار گرفته بودند، ثبت نام کرد. گروهی که درمان دوگانه مبتنی بر سیس پلاتین دریافت کردند، ۴.۱٪ بهبود در بقای کلی داشتند (p < 0.03)، اما تجزیه و تحلیل بعدی (۷.۵ سال بعد) از همان جمعیت، تنها بهبود آماری ناچیزی در بقای کلی نشان داد.

از زمان آزمایش بین‌المللی سرطان ریه کمکی، دو آزمایش مثبت دیگر (NCIC BR10 و CALGB 9633) انجام شده است که بهبود ۱۱ درصدی در بقای کلی را با افزودن شیمی‌درمانی پس از جراحی در مقایسه با جراحی به تنهایی در پیگیری متوسط ۹.۳ ساله نشان داد. مزیت بقا در بیماران مبتلا به NSCLC مرحله II قوی‌تر بود. این مطالعات تغییر قابل توجهی در مدیریت پس از عمل سرطان‌های ریه در مراحل اولیه که به طور کامل برداشته شده‌اند، ایجاد کرد. شواهد حاصل از این مطالعات نشان می‌دهد که همه بیماران مبتلا به سرطان‌های Ib (تومور بزرگتر از 4 سانتی‌متر) یا مراحل بالاتر باید توسط یک متخصص انکولوژی برای شیمی‌درمانی کمکی و پروفایل مولکولی در صورت لزوم ارزیابی شوند. اگرچه مطالعات استفاده از شیمی‌درمانی نئوادجوانت برای بیماری Ib-IIIa در مرحله بالینی به این اندازه زیاد نبوده است، اما به نظر می‌رسد مزایای بقای بیمارانی که قبل از جراحی شیمی‌درمانی دریافت کرده‌اند، مشابه بیمارانی است که پس از جراحی شیمی‌درمانی دریافت کرده‌اند.

چندین مطالعه نقش شیمی‌درمانی نئوادجوانت را برای NSCLC بالقوه قابل برداشت بررسی کرده‌اند. در مجموع، این مطالعات نشان دادند که (1) درمان القایی در NSCLC فعال بوده و پاسخ‌های عینی را در حداقل 40٪ از بیماران ایجاد کرده است.

(2) هیچ افزایش قابل توجهی در مرگ و میر حین عمل وجود نداشته است.

و (3) به نظر نمی‌رسد شیمی‌درمانی القایی تأثیر منفی بر قابلیت برداشت بیماری داشته باشد. یک متاآنالیز از هفت کارآزمایی تصادفی، مزیت بقای کلی 6٪ را در 5 سال نشان داد. با توجه به شباهت این پیامدها با داده‌های ادجوانت، زمان بهینه شیمی‌درمانی، ادجوانت در مقابل نئوادجوانت، هنوز مشخص نشده است. مزایای بالقوه رویکرد نئوادجوانت شامل بهبود تحمل‌پذیری، ارزیابی حساسیت به درمان در داخل بدن و توانایی مطالعه مدولاسیون نشانگر زیستی در پاسخ به درمان است.

پروفایل مولکولی تومور به استاندارد مراقبت تبدیل شده است و بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک که جهش‌های گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) یا لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) قابل هدف‌گیری را نشان می‌دهند، داروهای مربوطه ارلوتینیب یا کریزوتینیب را به عنوان درمان سیستمیک خط اول دریافت می‌کنند.

میزان پاسخ به این داروها بسیار بیشتر از شیمی‌درمانی استاندارد است، اگرچه شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین هنوز در درمان سرطان ریه متاستاتیک نقش دارد. برای فهرست کامل‌تری از نشانگرهای بیولوژیکی یا ژنتیکی و ارزش پیش‌آگهی آنها، به جدول 7.3 مراجعه کنید.

ایمونوتراپی

مدولاسیون ایمنی به عنوان یک استراتژی درمانی بالقوه برای درمان NSCLC پیشرفته با تأیید نیوولوماب (2015) توسط FDA، یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی که گیرنده غشایی سطح سلول مرگ برنامه‌ریزی‌شده-1 (PD-1) را هدف قرار می‌دهد، ایجاد شد. این مهارکننده ایست بازرسی، اتصال PD-1 به لیگاند آن (PD-L1) را مختل می‌کند و اجازه می‌دهد سلول‌های T سیتوتوکسیک به سلول‌های تومور حمله کنند. در نتیجه، PD-L1 به یکی از نشانگرهای زیستی مورد مطالعه برای پیش‌بینی پاسخ به ایمونوتراپی تبدیل شده است. مطالعاتی که نقش پیش‌آگهی PD-L1 را در NSCLC ارزیابی می‌کنند، نشان داده‌اند که بیان بالای PD-L1 با کاهش بقای کلی و تمایز ضعیف تومور در بیماران بدون سابقه ایمونوتراپی مرتبط است. با این حال، بیان بالای PD-L1 با پاسخ خوب به ایمونوتراپی همراه بود که نشان‌دهنده ارزش PD-L1 به عنوان یک نشانگر زیستی پیش‌بینی‌کننده است. اخیراً، پمبرولیزوماب به عنوان عامل درمانی خط اول در بیماران مبتلا به کارسینوم ریه متاستاتیک با بیان PD-L1 > 50% تأیید شده است. پیش از این مطالعه، نتایج دو کارآزمایی فاز III، مزیت بقای کلی و بدون پیشرفت بیماری را با استفاده از نیوولوماب در مقایسه با دوستاکسل برای بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک نشان داد.

ایپیلیموماب، یک مهارکننده چک‌پوینت ایمنی ضد CTLA4، نیز فعالیت خود را در NSCLC، چه به عنوان یک عامل واحد و چه در ترکیب با نیوولوماب، نشان داده است. تحقیقات بیشتر در مورد نقش لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور، مهارکننده‌های چک‌پوینت و مولکول‌های هم‌تحریکی و هم‌تحریکی آنها در حال انجام است و گام بعدی در ایمونوتراپی برای سرطان ریه را نشان می‌دهد. نتایج دلگرم‌کننده در بیماری پیشرفته همچنین منجر به توسعه کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی ایمونوتراپی در تنظیمات نئوادجوانت و ادجوانت برای بیماران مبتلا به NSCLC قابل برداشت شده است.

جدول7.3 نشانگرهای بیولوژیکی یا ژنتیکی و ارزش پیش‌آگهی آنها

نظارت

از نظر تاریخی، گزینه‌های درمانی اندک برای عود تومور در NSCLC مقرون به صرفه بودن نظارت رادیولوژیک تهاجمی را پس از برداشتن جراحی محدود کرده است. با این حال، با در دسترس بودن درمان‌های جدید، این وضعیت در حال تغییر است؛ بر این اساس، دستورالعمل‌های نظارت نیز باید مورد بازنگری قرار گیرند. میزان بروز سرطان‌های ریه اولیه ثانویه (2٪ در سال) افزایش یافته است و تصویربرداری مقطعی سالانه یا شش ماهه می‌تواند به تشخیص این ضایعات و همچنین عود احتمالی کمک کند. هر بیماری که در این فاصله علائمی را تجربه می‌کند، باید به طور جدی از نظر عود یا عود اولیه جدید نیز ارزیابی شود. ریه، مغز، استخوان، غدد فوق کلیوی و کبد شایع‌ترین محل‌های متاستاز هستند.

کارسینوم ریه سلول کوچک

برخلاف NSCLC، SCLC در زمان مراجعه تمایل به انتشار دارد و بنابراین به ندرت با جراحی یا پرتودرمانی قفسه سینه به تنهایی قابل درمان است. بدون درمان، این بیماری به سرعت کشنده است و تعداد کمی از بیماران بیش از 6 ماه زنده می‌مانند. خوشبختانه، SCLC به شیمی‌درمانی بسیار حساس است و بیش از دو سوم بیماران پس از درمان سیستمیک با رژیم‌های چند دارویی، به پاسخ نسبی می‌رسند. بنابراین، درمان SCLC حول شیمی‌درمانی سیستمیک می‌چرخد. الگوریتمی بر اساس وسعت بیماری در شکل 7.4 ارائه شده است.

پاسخ کامل در 20 تا 50 درصد از بیماران مبتلا به بیماری محدود مشاهده می‌شود، اما این پاسخ‌ها پایدار نیستند و میزان بقای 5 ساله هنوز کمتر از 10 درصد است.

رژیم‌های شیمی‌درمانی برای SCLC معمولاً شامل ترکیبی از سیکلوفسفامید، سیس پلاتین، اتوپوزید، دوکسوروبیسین و وینکریستین است. نشان داده شده است که پرتودرمانی قفسه سینه کنترل موضعی تومور اولیه را بهبود می‌بخشد و اغلب به عنوان بخشی از درمان SCLC محدود در نظر گرفته می‌شود. علاوه بر این، از آنجا که متاستازهای مغزی در ۸۰٪ از بیماران مبتلا به SCLC در طول دوره بیماری آنها مشاهده می‌شود، حتی بیمارانی که متاستاز مغزی نشان نمی‌دهند نیز باید با پرتودرمانی پیشگیرانه جمجمه درمان شوند.

شکل ۷.۴ الگوریتم درمان سرطان ریه سلول کوچک.

نقش نادر اما مفیدی برای برداشتن جراحی SCLC وجود دارد. ندول‌های ریوی محیطی منفرد بدون هیچ مدرکی از بیماری متاستاتیک پس از ارزیابی با سی‌تی‌اسکن شکم و قفسه سینه، MRI مغز، PET-CT و مدیاستینوسکوپی را می‌توان با لوبکتومی، شیمی‌درمانی پس از عمل و پرتودرمانی پیشگیرانه مغز درمان کرد. در این بیماران انتخاب شده، میزان بقای 5 ساله 50٪ برای T1N0 محیطی و T2N0 به دست آمده است. با این حال، جراحی برای ضایعات مرکزی‌تر، بهبود بقا نسبت به شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی به تنهایی را نشان نداده است.

نئوپلاسم‌های متاستاتیک به ریه